孙刘联盟
在夏口，诸葛亮自荐与鲁肃同回柴桑（今江西九江西南），向孙权求救。诸葛亮到达柴桑，用激将法游说孙权：“田横，齐之壮士耳，犹守义不辱，况刘豫州（刘备）王室之胄，英才盖世，众士仰慕，若水之归海，若事之不济，此乃天也，安能复为之下乎！”孙权不愿举十万之众而受制于曹操，但又担心曹操势强，不能匹敌，于是诸葛亮先说明刘备的军力：“豫州（刘备）军虽败于长阪，今战士还者及关羽水军精甲万人，刘琦合江夏战士亦不下万人。”然后分析出曹操的败处：
曹操劳师远征，快速行军，士卒疲惫；
北人不习水战；
荆州新降军民并非心服曹操。
诸葛亮的结论是如果孙刘联合，肯定可以取胜，并明示以后鼎足三分之形势，孙权大悦。
当时曹操形势甚盛，送孙权劝降书，说“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束手。今治水军八十万众，方与将军会猎于吴。”，恐吓意味极重。在军事会议上，张昭为首之东吴群臣主张投降，认为曹操托名汉相，挟天子以征四方，抵抗的话于理不合；曹操已占长江，江东没有天险可守，曹军水陆俱下，势力强大，江东没有能力抵抗，所以劝孙权迎接曹操；孙权不置可否。鲁肃趁孙权如厕更衣之机，偷偷跟到孙权身边，先指出张昭等不足图大事；又说他自己迎曹操，还可官至州郡，再反问曹操如何有地方容下曾为一方之主的孙权。孙权大叹张昭等人“甚失孤望”又表示认同鲁肃的话，鲁肃于是再建议召回往鄱阳的周瑜共商对策。
周瑜回来后，亦认为应当抗曹，分析的曹军弱点亦与诸葛亮大致相同：
马超、韩遂尚在关西，为曹操后患；
天气盛寒，马无藁草；
舍弃鞍马，不习水战，不是中原人之利；
中原士兵疲惫不堪，不习水土，必生疾病。
于是孙权心意坚决，并当众拔剑切下桌角说：“诸将吏敢复有言当迎操者，与此案同！”当夜周瑜进一步分析了曹军的实际力量，指中原曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，心怀狐疑。孙权以周瑜和程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉，帮助筹划，率领黄盖、韩当、吕蒙、凌统、甘宁、周泰、吕范等及三万兵沿江而上，与刘备共同抗曹。
在曹营，许多人都认为孙权不敢抵抗曹操，会杀掉刘备，而从曹操的劝降书中亦透露出这种想法，但程昱却认为正因孙权接掌江东仅8年，未足令世人惮忌，而刘备素有英名，关羽、张飞又是万人敌，孙权必会资助刘备，用刘备之名来对抗曹操。后来孙刘联盟，程昱估计无误。
火烧乌林
周瑜率领的军队在樊口与刘备会合。然后两军逆水而上，行至赤壁，与曹军相遇。曹军新编及新附荆州水军，战斗力较弱，又在沿江东弄时，遭遇瘟疫流行，以致初战不利。曹操不得不把军队“引次江北”，把战船靠到北岸乌林一侧。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，双相对峙。周瑜部将黄盖建议火攻：“今寇众我寡，难与持久。然观操军船舰首尾相接，可烧而走也。”周瑜采纳，即时决定让黄盖用诈降接近曹操战船。
至战日，黄盖准备了十艘轻利之蒙冲斗舰，满载薪草膏油，外用赤幔伪装，上插旌旗龙幡。当时东南风急，十艘船在中江顺风而前，黄盖手锯火把，使众兵齐声大叫：“降焉！”曹军官兵毫无戒备，“皆延颈观望，指言盖降”。离曹军二里许，黄盖遂令点燃柴草，同时发火，火烈风猛，船往如箭，烧尽北船，延及岸上各营。“顷之，烟炎张天，人马烧溺死者甚众。”
在南岸的孙刘联军乘势横渡长江，雷鼓大震，大败曹军。曹操见败局已无法挽救，当即自焚余船，引军退走。周瑜、刘备军队水陆并进，曹操沿华容小道（今湖北监利北）穿过云梦大泽，向江陵方向退却，遇泥泞，道不通，死者甚众，刘备追之不及。曹操至江陵城下，恐后方不稳，自还北方，曹仁等继续留守，而以满宠屯于当阳。孙刘联军大胜。
抢夺荆州
赤壁决战后，曹操带兵退回北方，从此致力经营北方，终生再未有机会如此大规模南下荆州，无法短时间内统一海内。而孙刘双方亦开始为自己的势力而进攻曹操之地。
孙权亲率大军北攻合肥，却中计退兵（详见合肥之战#第一次战役（合肥之围））；周瑜等亦进攻曹仁留守的江陵，隔江对峙，周瑜另遣甘宁袭取夷陵（今湖北宜昌），曹仁也分兵围攻。甘宁向周瑜告急，周瑜用吕蒙之计，留凌统守后，自己就与吕蒙前往解救，甘宁之围解决后，即引到北岸。吴军先锋先包围前来迎战的曹仁部将牛金，后来反被曹仁两次突入救出自军。后双方克期大战。周瑜亲自跨马阵，却被流矢射中右胁，颇为重伤，于是退还。后曹仁知道周瑜卧未起，勒兵到吴阵。周瑜便起来，案行军营，激扬吏士，曹仁于是退回。以后双方处于对峙，吕蒙后来曾说：“昔周瑜、程普为左右部督，共攻江陵，虽事决于瑜，普自恃久将，且俱是督，遂共不睦，几败国事”，可见亦因内部矛盾，令江陵久攻不下。
另一方面，刘备于是上表刘琦为荆州刺史，南下荆州南部，包括武陵（郡治在今湖南常德）、长沙、桂阳（郡治在今湖南郴县）、零陵（今湖南永州），四郡投降，拔擢诸葛亮负责督零陵、桂阳、长沙三郡，调其赋税，以充军实。刘备于是再到江陵帮助周瑜，向其以张飞及一千人借得二千兵，刘备另派遣关羽、苏飞二千人等到夏水等切断襄阳与江陵间之通道，阻绝曹仁北逃道路。但江陵久攻不下，曹操遣派六军攻击江陵周遭活动的刘备军，关羽数度越过夏水深入曹军的防线数百里进攻汉津等地。徐晃与满宠与其交战未果，在乐进、江夏的文聘增援反攻汉津，关羽于是撤退。汝南太守李通率众来击关羽，亲自下马拔鹿角入围，且战且前，以援曹仁军，勇冠诸将。终于一年时间后，无力再战的曹仁被迫撤退，周瑜进驻江陵。孙权仼命周瑜为南郡太守，程普为冮夏太守，全柔为桂阳太守。而周瑜则分公安给刘备屯驻。形成天下三分的雏型，奠定三国鼎立的基础。