病榻问相
汉高帝十二年（前年），汉高祖刘邦病情加重，吕皇后派良医进行治疗。刘邦自知已经病入膏肓，赐医生金钱，把他们赶走，拒绝治疗。吕皇后见刘邦病已不治，出于国家政局稳定，她到刘邦病榻前问国家关键职位人事。
吕皇后问：“陛下百岁后，萧相国既死，谁令代之？”刘邦回答：“曹参可”；吕皇后又接着问曹参之后人选，刘邦说：“王陵可。然少憨，陈平可以助之。陈平智有余，然难独任。周勃重少文，然安刘氏者必勃也，可令为太尉。”
吕皇后还想接着问，但是刘邦说：“再往后的事情也不是你所能知道的了！（亦即你也活不了那么久）”
刘邦去世后，朝廷的重大人事基本上按照这次病榻问相的结果来安排。审食其虽然以吕太后之宠在王陵之后一度为左丞相，但主要是服待吕太后，并不治事。而陈平亦佯为自保，亦不过问政事，吕太后对陈平深为赞许。
尊为太后
刘邦去世，孝惠帝继位，尊其为吕太后。吕太后在孝惠帝期间极力打压其他刘姓诸侯王，以维持皇帝的权威；然而孝惠帝并不赞同，反而亲赵王如弟，尊齐王如兄。因为戚夫人及其子赵王刘如意，数次欲夺刘盈太子之位，吕太后视为威胁、十分记恨，于是有了“人彘事件”。人彘事件之后，吕太后主持政务。
其他刘邦所宠幸之妃嫔，如有子为王者，则与其子到藩国去，称为“王太后”，例如代王之母薄姬，即后来的薄太后。
人彘事件
孝惠元年十二月（前年），吕太后先囚戚夫人于永巷，据传戚夫人私下唱歌叹息：“儿子为王，母亲为奴仆，终日舂米到薄暮，常常与死亡为伍！母子相离三千里，要找谁来告诉你？”吕太后先召赵王刘如意进宫，并伺机毒杀。
孝惠二年（前年）夏，吕太后又将戚夫人斩去手脚，薰聋双耳，挖掉双目，毒哑抛入茅厕之中，称为“人彘”（zhì，ㄓˋ），意为“人猪”，过了几天后叫惠帝来看，惠帝痛哭并且病了很久，命人向吕太后说：“这种事不是人做得出来的。臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”于是不理政事，沉溺于饮酒，因此得病。
主持政务
孝惠二年冬十月（前年），楚元王、齐悼惠王来朝。宴席中，孝惠帝事齐王以家人礼，吕太后大怒，欲杀齐王。后齐王献邑于鲁元公主方得脱。
孝惠四年冬十月（前年），立宣平侯张敖之女张氏为皇后，时张氏仅岁。
孝惠四年春三月（前年），吕太后下令废除挟书律，此法本为秦始皇焚书时制定之法，禁止民间藏有农业、卜筮、医药之外的书籍。吕太后下令废止此律，亦下令鼓励民间献书朝廷，恢复旧典。
临朝称制
孝惠七年八月（前年），孝惠帝驾崩，孝惠张皇后无子，吕太后命取后宫美人子诈为张皇后子，立为太子继位，吕雉虽为新帝祖母，仍以皇太后（非太皇太后）身份临朝称制，而张皇后不得称皇太后。吕后成为秦始皇统一中国，实行皇帝制度之后，第一个临朝称制的女主，被司马迁列入记录皇帝政事的本纪，后来班固作汉书则只立传。她亦开汉代外戚专权的先河。同年大封诸吕。
从前年—前年，在两少帝时期，国家大权完全为吕后所掌控，诏书皆称“朕”，与皇帝规格无异。
内封诸吕
在高祖死后的这段时间，她积极扶植吕氏一族力量，封诸吕为王，打击刘姓皇族及势力，吕太后过世后，周勃、陈平、刘章等人以计谋骗来兵权，消灭了诸吕。吕氏建立的第一次外戚专权，给西汉乃至整个中国历史留下了深刻影响和教训，以致诛灭吕氏势力后，大臣认为吕太后所立的两位少帝和另外两个惠帝庶子均不是惠帝亲生，于是先废后杀少帝刘弘，并在刘姓皇族选择皇位继承人。
汉室大臣考虑的重点就是其母亲，必不能有一个势力强大的娘家（但亦要是刘姓皇族的子孙），于是迎立当时封为代王、刘邦四子刘恒继承帝位，是为汉文帝。
外和匈奴
匈奴的冒顿单于曾经于围困刘邦，是为白登之围。刘邦死后，匈奴气势愈盛，冒顿甚至写国书给吕后说：“我是孤独无依的君主，生在潮湿的沼泽之地，长在平旷的放牛放马的地方，我多次到边境上来，希望能到中原游玩一番。陛下您独立为君，也是孤独无依，单独居住。我们两个做君主的很不快乐，没有什么可以娱乐的。希望我俩能以自己拥有的，来交换到自己没有的。”言辞极为露骨，等于写信邀约吕太后性爱，吕太后十分愤怒，把左丞相陈平、上将军樊哙、中郎将季布召来，商议杀掉匈奴的使者，发兵攻打匈奴。樊哙说：“臣愿意率领十万大军，到匈奴境内去横行冲击。”吕雉询问季布，季布说：“樊哙真该斩首啊！以前陈豨在代地反叛，汉兵有三十二万，樊哙是上将军，当时匈奴把高帝围困在平城，樊哙不能冲破围困。天下百姓唱道：‘平城之下亦诚苦！七日不食，不能彀弩。’现在人们吟唱的声音还在耳畔，没有断绝，受创伤的人刚能站立起来，而樊哙却要让天下震动，胡说什么要带十万大兵横行匈奴，这是当面欺君罔上。况且这些蛮夷就好比禽兽一样，听到了他们的好话不值得高兴，听到恶语也不值得生气。”吕太后说：“那好吧。”于是便命令大谒者张释写信回报，说：“单于没有忘掉我们这破败的国家，以书信赏赐我们，我们戒慎恐惧。退朝的时日，我自己思虑，我年老气衰，头发、牙齿脱落，走路也走不稳，单于听到夸大的谣言了，不值得单于污辱自己。敝国没有罪过，就请单于免除了这个要求。我有两辆御车，驾车的马八匹，奉送给您日常驾。”冒顿得到回信，又派使者来谢罪说：“我们没有听过中国的礼节，幸而得到陛下宽恕。”匈奴献上马匹，前年春天，刘盈以宗室女为公主继续与匈奴和亲。
评价
吕后掌权统治十五年，虽然对于刘氏皇室来说是一个威胁，《太史公自序》曰：“惠之早霣，诸吕不台；崇强禄、产，诸侯谋之；杀隐幽友，大臣洞疑，遂及宗祸”。但对于整个国家而言，在吕后掌政期间能重用人材，并实行黄老之术与民休息的政策，为后来的文景之治打下了很好的基础，司马迁在《史记·吕后本纪》中对她的评价是“政不出户，天下晏然；刑罚罕用，罪人是希；民务稼穑，衣食滋殖。”给予吕后施政极大的肯定。另外《二年律令》的推出，让天下土地从象征到实质性的私有化，为西汉文景之治的长期稳定创造了环境，至少到汉武帝中期，国家对内十分顺利稳定，相比较西汉末年与其相反的王莽新政迅速的崩溃，不得不看出吕后对汉朝的贡献，另外，其来自民间的身份，以及与刘邦共同打天下、守江山的经历，让这位女性不同于其他通过外戚掌权的女性统治者。
然而东汉以后，因其掌政期间诛杀刘氏皇室的历史与王莽相似，新建立的东汉刘氏皇室对其诋毁渐重，并且多以男尊女卑的偏见批评吕后乱政，认为其“冤杀功臣”，是“牝鸡司晨”，“人彘”事件更彰显了其手段狠毒。
轶事
新朝末年，高帝长陵被赤眉军掘开，同陵异穴的吕雉尸体遭到侮辱。