望夷宫之变
李斯死后，秦二世任命赵高任中丞相，封安武侯，朝中大小事务皆由赵高决断。赵高虽然大权在握，但仍害怕群臣不肯服从，于是就牵着一只鹿在群臣面前献给秦二世，并说这是一匹马，秦二世以为赵高在和自己开玩笑。赵高又问左右大臣，左右大臣有的缄默不语；有的说是马，来阿谀迎合赵高；有的说是鹿，最后说是鹿的大臣都被赵高暗中迫害，朝中大臣越来越畏惧赵高，这就是成语“指鹿为马”的来历。
前207年，巨鹿之战爆发，章邯率领的秦军主力被项羽所击败，秦二世派使者斥责章邯，章邯心生恐惧，派长史司马欣前去请示。赵高不肯接见，司马欣害怕被杀于是逃走，赵高派人追捕但没有追上。司马欣回报章邯说赵高在朝中操纵大权，将军无论有无战功都要被杀，章邯被迫投降项羽，秦朝失去了最后的一道屏障。此时六国都已复国，函谷关以东都不归秦朝所控制，赵高害怕秦二世发怒而遭到杀身之祸，于是称病不去上朝。
此时秦二世正被分不清是鹿是马的事情所困扰，晚上又做梦梦见有白虎咬死他座驾左面的马，秦二世心中闷闷不乐，于是命太卜占卜。太卜说这是泾水的水神在作祟，于是秦二世前往上林苑斋戒，成天在上林苑中游玩射猎。一次有个行人走进上林苑中，秦二世亲手将他射死。赵高于是让他的女婿咸阳令阎乐出面举报，说不知是谁杀死了人，把尸体搬入上林苑中。赵高趁机劝秦二世说：“天子无缘无故杀死没有罪的人，这是天帝所不允许的，鬼神也不会接受您的祭祀，上天将会降下灾祸，您应该远离皇宫去祈祷消灾。”秦二世于是离开皇宫搬到望夷宫去居住。
秦二世打算祭祀泾水的水神，于是派人向河中沉入四匹白马，又派使者责问赵高关东盗贼的事情，赵高心中大为恐惧，于是暗中联络女婿咸阳令阎乐和弟弟郎中令赵成发动政变，想要废秦二世另立公子子婴。赵高先派赵成作为内应，声称有盗贼作乱，又命阎乐发兵抓捕盗贼。赵高同时派人劫持阎乐的母亲，安置在自己家中作为人质。阎乐率吏卒一千多人包围望夷宫，杀死卫令后攻入宫中。他们一边攻击一面射箭，群臣内侍大为惊慌，有的逃窜，有的上前搏斗，参与搏斗的几十人都被杀死。赵成和阎乐一起进入秦二世的住所，用箭射向秦二世坐息的帷帐。秦二世大怒，召唤左右侍从，侍从们都因恐惧而四散奔逃，不肯上前搏斗，秦二世身边只有一个宦官随同，没有逃跑。秦二世逃入宫中，责怪宦官为何不早通报现在的状况，宦官说：“我能活到现在就是因为什么也不敢说，假如我早说了，哪能活到现在？”
阎乐来到秦二世面前，历数秦二世骄横纵恣，屠杀吏民，众叛亲离的罪状，责令秦二世立即自杀。秦二世说想见一下丞相赵高，阎乐说不可以；秦二世又请求退位做个郡王，阎乐不同意；秦二世退一步说想做个万户侯，阎乐仍不答应；最后秦二世绝望的乞求想和那些公子们一样，与妻子儿女成为平民百姓。阎乐说：“我受命于丞相，替天下百姓处死你，虽然你说了很多话，我不敢向丞相报告。”他的士卒此时亦进入宫内。秦二世意识到末日来临，在阎乐的威逼下被迫自杀。
拥立子婴及身亡
秦二世死后，赵高想自立为帝，当他登上大殿时突然感觉地动山摇，赵高知道天意不可违，群臣也不会答应他做皇帝。他还派使者联络攻破武关的关东起义军首领刘邦，约定与关东诸侯共同瓜分秦朝，自立为王，但遭到刘邦的拒绝。赵高于是召集秦朝群臣和诸公子，打算立公子子婴为君。赵高认为山东六国都已经复国，秦朝疆域日益缩小，称帝徒有虚名，应像过去一样称王，子婴于是在赵高和群臣的迎立下登基，为秦王子婴，随后用百姓的礼仪将秦二世埋葬在杜县南面的宜春苑中。
赵高让子婴斋戒，然后到宗庙祭拜祖先，接受秦王印玺。子婴斋戒了五天和他的两个儿子商量说：“丞相赵高在望夷宫杀死秦二世，害怕群臣讨伐他，就假装以大义为名立我为王。我听说赵高和关东诸侯有约定，由他消灭秦国宗室，然后在关中称王。现在让我斋戒，参拜祖庙，这是想趁我在祖庙的时候杀死我。我就推脱说有病去不了，丞相一定亲自来我这里，当他来的时候我们就趁机杀死他。”赵高多次派人催促子婴前往，子婴坚决推辞，赵高果然亲自来请子婴，说：“国家大事，你怎么能不亲自前往呢？”子婴就在斋戒的宫室里派宦官韩谈刺杀了赵高，同时下令诛灭赵高三族，在咸阳示众。
轶闻
王嘉的《拾遗记》记载秦王子婴登基数百日之后，赵高密谋将其杀害。子婴就寝于望夷宫时，夜晚梦见秦始皇的灵魂告知他天下将乱，当有同姓宗室来平定混乱。子婴第二天起床后怀疑赵高即将作乱，先将其囚禁于咸阳的监狱中，后将他悬置于井中，七天后也没有死。子婴又下令烹杀赵高，但镬中的水七天也没有沸腾，最终赵高被戮杀。子婴向狱吏询问是何缘故，狱吏说赵高曾经修炼过道术，冬天坐于寒冰，夏天卧于火炉，所以身体不觉寒热。赵高死后，子婴下令将他的尸身弃尸于路，而为赵高哭泣的人达上千家。又见一青雀从赵高的尸身中飞出，直入云霄。