赤壁之战
本年晚些时候，荆州牧刘表病死，刘备南渡长江，鲁肃奉命与他相见，向他转述了孙权的计划，并向他陈说成败的情势。刘备派诸葛亮去拜谒孙权。当时孙权的谋士们都劝孙权迎降曹操。只有周瑜、鲁肃坚持抗击曹操的主张，意见与孙权相合。周瑜、程普分别被任命为左、右都督，与刘备一同进军，在赤壁与曹军相遇，大败曹操军队。刘备、周瑜等又追击到南郡，曹操只好撤回北方。甘宁在夷陵，被曹仁的部队所包围，孙权采纳吕蒙的计策，留下凌统抗拒曹仁，用其中一半兵力驰救甘宁，吴军胜利返归。孙权亲自率军围困合肥，攻合肥一个多月，未能破城。赤壁之战，刘备至京口见孙权，孙权借荆州数郡于刘备，与其正式建立了孙刘联盟，也奠定了三国鼎立的基础。
建安十四年（209年），周瑜攻略南郡。孙权以周瑜为南郡太守。刘备上表奏封孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。孙权又招揽了滕耽、吾粲等人。
远征交州
建安十五年（210年），孙权任命鲁肃为太守，驻守陆口。孙权遣步骘为交州刺史，挥师南征。吴军压境，交州各郡守无不俯首，士燮率领众兄弟奉承节度。唯有刘表所置苍梧太守吴巨“阴怀异心，外附内违”，最后被步骘所斩，孙权遂加士燮为左将军。
南北对峙
建安十六年（211年），孙权将治所迁至秣陵。次年，孙权修筑石头城，改秣陵为建业。又修筑了濡须坞。
建安十八年（213年）正月，曹操再次亲率大军攻孙权江西营，据《三国志》记载，他“望权军，叹其齐肃，乃退，谓‘生子当如孙仲谋’”。
建安十八年（公元213年），曹操带兵南下进攻东吴的濡须（安徽无为东南），孙曹两军隔长江相持了一个月，没分出个胜负。一天，孙权亲自坐着条大船来到江面观察曹军的动向，只是察看敌情。结果挨了一顿猛箭。船的一侧中箭太多，有些倾斜，将要翻船。孙权急中生智将船调个头，让另一面也受箭，以求平衡。结果平安无事回到营寨。（据《魏略》记载）
建安十九年（214年）五月，孙权亲征皖城。闰月，攻破皖城，俘获庐江太守朱光及参军董和，男女数万人。孙权派诸葛瑾向刘备讨还荆州各郡。刘备不答允。孙权就派遣吕蒙指挥鲜于丹、徐忠、孙规等领兵二万，攻取长沙、零陵、桂阳三郡。孙权住在陆口，为各路军队的指挥、调度。吕蒙军队一到，长沙、桂阳二郡全部归服。刘备害怕丢失益州，便派使者求和。两国重新结好为盟，于是平分荆州，把长沙、江夏、桂阳以东土地予孙氏。孙权从陆口返还，征讨合肥。孙权作战勇敢，撤军时亦亲自断后，因为此举太过轻率与凌统、甘宁等在逍遥津以北被魏国大将张辽所袭击，凌统等拼死保护住孙权，孙权骑着骏马冲过津桥才逃脱而去。
建安二十二年（217年），曹操再次兴师伐吴，进军至居巢（今安徽巢县东北）。孙权便以吕蒙为都督，据守早前建成的城坞，并设置万张强弓硬弩，以拒曹操。结果曹军前锋尚未安然立屯，便被吕蒙攻破了，曹操迫不得已只好退兵。而此时丹阳四郡（今安徽定量城）民帅费栈呼应曹操联合山越，起兵反叛。孙权即命陆逊进兵征讨。陆逊大破费栈等军，降服丹阳、会稽（今浙江绍兴）等三郡山越，选其强壮者为兵，得精兵数万人。
荆州争夺
因战线胶着，孙权便与曹操修好。吕蒙则向孙权密陈计策，游说孙权下决心取荆州，完全占领长江南岸，才能争取与曹操对峙的最大优势。孙权采纳吕蒙之策，命吕蒙至陆口，为将来的荆州军事行动作出准备。
建安二十四年（219年），关羽在襄阳围攻曹仁，孙权写信给曹操，请求讨伐关羽。十月，孙权西征关羽，以吕蒙陆逊为先锋。吕蒙占据江陵、陆逊则另率军攻取宜都郡，退军驻守夷陵，固守峡口，以防御蜀军的进攻。孙权派朱然、潘璋在关羽的必经之路截击擒杀关羽，斩获招纳关羽军数万人。自此荆州南北至此为曹、孙两家瓜分。于是孙权免除荆州百姓的所有租税。曹操上表任命孙权为骠骑将军，假节兼任荆州牧，封南昌侯。孙权为骠骑将军后，征召了张承，刘基等人。
受封吴王
建安二十六年（221年），孙权自公安迁都鄂州，改名武昌，以六县设置武昌郡。曹丕称帝，孙权派使者去请求为魏的藩属，并把于禁等送回北方。曹丕册封孙权为吴王，以大将军使持节的身份监督交州，兼任荆州牧。刘备率军前来讨伐，孙权任命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋等领兵前往抵抗，爆发夷陵之战同时派遣都尉赵咨出使魏国。孙权立长子孙登为王太子。自与魏通使以来孙权又任用陈化、冯熙、沈珩为使节，令吴国在外交上占据上风，使得魏在军事上犹豫不决，为夷陵之战挣得时间。
黄初三年（222年），陆逊彻底击败蜀军。蜀军被斩杀和放下武器投降者有几万人。刘备仅保得自身不死。魏国派侍中辛毗、尚书桓阶前来东吴与之立誓结盟，并征召孙登去做人质，孙权推辞不受。秋九月，魏国就命令曹休、张辽、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡须坞，曹真、夏侯尚、张合、徐晃率军围攻南郡。孙权派遣吕范从水路抵御曹休等，诸葛瑾、潘璋、杨粲前往救援南郡，朱桓以濡须督的身份抵拒曹仁。孙权改年号为黄武，沿着长江布兵坚守。曹丕为了增强对江东的遥控，要求孙权将自己的儿子送到魏国都城做人质。孙权始终不肯，总是找借口推辞，最后曹丕以此为借口，说孙权心不诚，于是发兵攻打江东。孙权为了对抗曹丕，又派人向刘备请求和好，刘备此时也无法收回荆州，为了集中力量治理好后方，所以同意。十二月，孙权派太中大夫郑泉拜谒刘备，蜀、吴两国自此重结盟好。
黄武五年（226年），孙权下令各州郡守，对百姓实行宽容安息政策。这时陆逊因驻守的地方缺粮，上表孙权命令诸将广开农田。七月，孙权听说魏文帝曹丕去世，兴兵征讨江夏郡，围攻石阳城，无功而返。孙权任命全琮为东安郡太守，讨伐山越族的反叛。孙权分交州另置广州，不久又复合为交州。
黄武七年（228年）五月，鄱阳太守周鲂假装叛离东吴，引诱魏将曹休。爆发石亭之战，秋八月，孙权前往皖口，派征西将军陆逊领全琮朱桓等在石亭大败曹休。
登基称帝
黄龙元年（229年），东吴公卿百官都进劝孙权正式称帝。夏四月十三日丙申（5月23日），孙权在南郊正式登基为帝，改年号为黄龙。追谥父亲孙坚为武烈皇帝，母亲吴氏为武烈皇后，长兄孙策为长沙桓王。立吴王太子孙登为皇太子。将军官吏都晋爵加赏。六月，蜀国派人前来庆贺孙权登基。孙权与蜀使商议平分天下，豫、青、徐、幽四州属吴；兖、冀、并、凉四州属蜀。司州的土地，以函谷关为界分属两国，并制定盟书，共同声讨曹丕。秋九月，孙权将都城从武昌迁到建业（今江苏省南京市），就住在原来的府第中，不再另建新宫殿，征召上大将军陆逊辅佐太子孙登，掌管武昌事宜。
黄龙二年（230年），孙权多次派人出海。他派卫温、诸葛直等航行到达夷洲（一说即今台湾）；242年，他又派聂友等航行到珠崖儋耳（指现今的海南岛）。
黄龙三年（231年）二月，孙权派遣太常潘濬率领五万人马征讨武陵少数民族。十二月，改第二年为嘉禾元年，
嘉禾元年（232年），孙权派遣将军周贺等航海到辽东。十二月，辽东太守公孙渊向孙权称藩。
嘉禾二年（233年），孙权派太常张弥等万人，带上金银财宝奇货异物，加上九锡，经海路送给公孙渊。举朝大臣全都规劝孙权，认为公孙渊其人不可信，对他的恩宠礼遇不要太过分。孙权到底还是没有接受规劝。后来公孙渊果然将张弥等杀死。孙权大怒，企图亲自征讨公孙渊，尚书仆射薛综等极力谏阻，孙权最终中止这个计划。
嘉禾三年（234年），孙权下诏放宽徭役，夏五月，孙权派遣陆逊、诸葛瑾等驻军江夏、沔口，派孙韶、张承等进军广陵、淮阳，孙权自己亲率大军进围合肥新城，爆发合肥新城之战后退兵回返，孙韶也停止进军广陵等地。秋八月，孙权任命诸葛恪为丹杨太守，讨伐山越部族。次年，孙权派吕岱领兵讨伐贼寇李桓等。
嘉禾六年（237年），孙权让群臣讨论奔丧立科、丞相顾雍奏请违法奔丧应处以死罪。此后吴县县令孟宗违法奔母丧归家，事后在武昌将自己拘禁起来听候处罚。陆逊向孙权说明孟宗的平时作为，并借机为孟宗求情，孙权于是给孟宗减刑一等，并申明下不为例，于是违法奔丧的事绝迹。
太元二年（252年），孙权立原太子孙和为南阳王。五子孙奋为齐王。六子孙休为琅琊王。二月，大赦，改年号为神凤。皇后潘氏在内宫薨逝。神凤元年四月廿六日[6]（公元252年5月21日），70岁的孙权因患风疾（相当于今称中风）于太初宫内殿中驾崩，滕胤与太子太傅诸葛恪、少傅孙弘、荡魏将军吕据、侍中孙峻等人一同受遗诏辅佐太子。孙权称帝后在位23年。葬于建业蒋陵，谥大皇帝，庙号太祖。