统治后期
军事上取得耀人成果的同时，吴国内部却越发不稳定。自建衡元年（晋泰始五年）左丞相陆凯病逝后，左大司马施绩、右大司马丁奉、司空孟仁、右丞相万彧、左将军留平、太尉范慎、司徒丁固、大司马陆抗等重臣在六年时间里先后逝世，吴国有名望的旧臣死亡殆尽。当孙皓忌惮、尊重的重臣都不复存在之后，他的施政也更加残暴，对于其他忠臣的劝谏也就不再接纳容忍。大约从年开始，他每次召集群臣宴会，都要故意让每个人都喝得大醉，让人在边上专门检举他们的过失。甚至剥人脸皮，挖人眼珠。年后孙皓对劝谏忠臣的容忍度也大幅下降，不惜痛下杀手以杜绝烦人的谏言：大司农楼玄因为多次直谏忤逆孙皓，被流放广州，服毒而死；中书令贺邵也因直谏而使孙皓痛恨，当贺邵因中风不能说话，被孙皓怀疑是装病，拷打致死；侍中韦昭因多次坚持己见，被以不听从诏命为由处死；东观令华核多次上书劝谏，结果为了一些小事被免官遣返；豫章太守张俊因为给孙奋的母亲扫墓，而被孙皓处以车裂极刑，并夷三族；会稽太守车浚因为开仓赈济饥民，被怀疑收买人心而处斩；湘东太守张咏因为征税不足，被孙皓派人斩杀；尚书熊睦对孙皓稍加劝阻，就被孙皓派人用刀环生生打死；甚至连他曾经宠信的何定、陈声、张俶也被他处决，其中张俶受车裂之刑，陈声更是被锯断头颅而死。
相比于年后孙皓残暴的高压政策，晋国都督荆州诸军事的羊祜则对吴国展开怀柔政策。天玺元年（晋泰始十二年），继孙秀、步阐之后，吴国又一位重要将领——吴国宗室武卫将军、京下督孙楷叛投晋国，在此前后，平虏将军孟泰、偏将军王嗣、威北将军严聪、扬威将军严整、偏将军朱买、邵凯、夏祥、昭武将军刘翻、厉武将军祖始也都纷纷向晋军投降。但孙皓丝毫没有感受到危机的来临。在吴国在接下来的几年里，各地奉承他的人争相献上有吉祥象征的事物，让迷信的孙皓始终坚信自己将一统天下。
东吴灭亡
天纪三年（晋泰始五年），郭马攻杀广州督虞授，在广州发起叛乱。孙皓派遣滕修、陶濬、陶璜率军剿灭郭马叛军。冬十一月，晋武帝司马炎依羊祜生前拟制的计划，令镇军将军司马伷、安东将军王浑、建威将军王戎、平南将军胡奋、镇南大将军杜预、龙骧将军王濬、巴东监军唐彬等分六路大举伐吴。天纪四年（晋泰始六年）正月，杜预、王浑两军分别向江陵（今湖北省荆州市）、横江（今安徽省和县）进军，接连进克吴军要塞。王浑部率先攻克寻阳（今湖北省黄梅县西南）、赖乡等城，屯兵横江，距建业仅百里之遥。二月，在王濬、唐彬部和杜预部、胡奋部、王戎部的攻击下，荆州的军事重镇丹阳（今湖北省秭归县）、西陵、荆门（今湖北省宜昌市东南）、夷道（今湖北省宜都市）、乐乡（今湖北省松滋县东）、江陵、江安（今湖北省公安县）、夏口、武昌等先后失守，吴军仅战死或投降的都督、监军就有十四人，牙门将、郡守一级的将领更是有一百二十多人，荆南各郡望风而降。
三月，由丞相张悌率领的吴军精锐在版桥（今安徽省和县）被王浑部击溃，张悌、孙震、沈莹全部战死。孙皓自知灭亡在即，在给舅舅何植的信中自责道：“天匪亡吴，孤所招也。瞑目黄壤，当复何颜见四帝乎！”不久后，何植也向王浑军投降。这时，王濬率水军从武昌顺流而下，直取建业。吴主孙皓派遣张象率水军一万余人前往抵挡，但王濬大军一到，张象便立即投降。孙皓又另遣陶濬率军两万迎敌，结果士兵全部连夜逃窜。孙皓周围数百人又请求他杀死宠臣岑昏，他不得以而被迫答应。后来，孙皓听从光禄勋薛莹和中书令胡冲的计策，分别遣送使节向王濬、司马伷、王浑请降，试图分化晋军，未能奏效。三月壬寅日，王濬率大军进入石头城，孙皓率太子孙瑾、鲁王孙虔等二十一人出降，全家被遣送至洛阳。吴国至此灭亡。晋武帝下诏封孙皓为归命侯。
五月，孙皓到达洛阳后，得到了晋武帝较为优厚的待遇。后来晋武帝大会群臣时，召孙皓进见，孙皓上前叩首请罪，晋武帝对孙皓说：“朕设此座以待卿久矣。”孙皓回应道：“臣于南方，亦设此座以待陛下。”贾充故意刁难他说：“闻君在南方凿人目，剥人脸皮，此何等刑也？”孙皓回答说：“人臣有弑其君及奸回不忠者，则加此刑耳。”贾充曾指使手下杀害魏帝曹髦，因此听了孙皓的话后羞愧不已。晋武帝曾与王济下棋，孙皓在旁边，晋武帝对孙皓说：“何以好剥人面皮？”孙皓回应道：“见无礼于君者则剥之。”王济当时把脚伸到了棋盘下，因而孙皓讥讽王济。太康四年十二月（年初），孙皓在洛阳逝世，享年四十二岁，葬于河南县界。