副总统
1948年3月，国民大会召开，选举行宪后的第一任总统和副总统。4月13日，北平行辕主任李宗仁招待国民大会代表，致词称：本人此次竞选副总统，即希望协助元首，推动革新运动，今后勿论当选与否，当本一贯精神，勇往迈进，以期不负亲朋国人之期望。4月15日，李宗仁致电北平党政负责人，指示对学潮“处理办法，仍宜本过去一贯方针，以疏导说服为主”。4月16日，国民大会主席团发布《国民大会公告》：总统候选人名单：蒋中正、居正。4月19日，副总统候选人孙科、李宗仁、莫德惠等分别招待各位之国大代表，发表演说，竞选副总统。4月20日，国民大会秘书处公布副总统候选人签署代表人数：孙科540票，于右任512票，李宗仁479票，程潜338票、莫德惠211票，徐傅霖132票；国民大会主席团发布《国民大会公告（会字第二号）》，公布副总统候选人名单，计有孙科、于右任、李宗仁、程潜、莫德惠、徐傅霖6人。李宗仁在蒋中正反对和压力下，最终在4月29日，以1438票对1295票，击败蒋属意的孙科。李宗仁当选为副总统。1948年副总统竞选，当广播员报告李票数已超过半数当选时，蒋盛怒之下，把收音机踢翻。就职前夕，蒋手谕说，要李在就职典礼上穿用军常服。5月19日，李发演说，宣布辞去国民政府主席北平行辕政务委员会主任委员职。5月20日，在正副总统就职典礼上，蒋并未穿军常服，而是长袍马褂，旁若无人地站在台上。这让李看起来像是蒋的副官，而非副手，李当时心头一怔，“感觉到蒋先生是有意使我难堪”。
1948年5月底，蒋调白崇禧为华中总司令部司令长官。李强烈反对。李在与亲信将领闲谈时，曾说“徐州是南京的北大门，理应派一只虎去，至少也要派一只狼，结果却派了一头猪”。
1948年8月15日，李宗仁离开北平飞往南京前，对记者发表谈话，希望对中国共产党恢复“和谈”。8月17日在南京虽否认其事，而态度模棱两可，对前途已丧失信心。
1948年年底，国军在中G发动之三大战役中大败。经济上，上海爆发金圆券风暴。外交上，杜鲁门上台后表示对蒋失去信心。12月，李宗仁、程潜乘军事逆转，忽萌异志，主张与中国共产党谈和，而白崇禧自汉口发出敬电，促请政府与中国共产党言和，实皆迫蒋下野。是月下旬，蒋与李经过两次协商，就蒋下野让位问题达成协议；一、蒋主动下野，以便南京政府开始和谈；二、由副总统李代行总统职务，宣布和平主张；三、与中共和谈事由行政院主持。
代总统
1949年1月1日，蒋发布元旦文告。1月19日，蒋约见李宗仁商谈时局，表示引退。1月21日，李宗仁宣布就代总统职，声明愿就毛泽东所提八项条件即行开始商谈；旋即下令撤销总动员令，停止戒严法之实施，并释放政治犯。1月24日，李宗仁表示：“决促进和平实现。”又饬令孙科行政院长，办理“七大和平措施”，“取消全国戒严令”。1月27日，李宗仁亲电毛泽东，“促其迅速指定和谈代表与谈判地点。”；并谓：“政府业已承认，以共方所提的‘八项条件’作为和谈的基础。”同日，李宗仁和白崇禧之私人代表刘仲华、黄启汉在北平颐和园向中G代表叶剑英转达李、白之秘密口信，表示愿以和平方式加快胜利进程；首先实现局部和平，及与中G并肩作战；切实在八项条件下里应外合，推动全面和平；次日，叶剑英向黄、刘讲述中国共产党自日本投降以来对防止内战，巩固国内团结，保证国内和平，实现民主所尽一切努力及蒋之倒行逆施；表示为了迅速结束战争，减少人民痛苦，在毛八项条件基础上愿意和国府及其他国府地方政府和军事集团进行和平谈判；1月29日，黄回南京覆命，刘暂留北平。李宗仁在中国国民党内未具有中央常务委员身份，又与中央政治委员会代主席孙科关系不洽，与党关系益加隔阂，进而引发“府院之争”、“党政之争”。李为着结束内战，同中国共产党谈判，以求和解。必得寻求美援，以制止通货膨胀。
2月1日，中G中央致电彭真、叶剑英：要李宗仁使者刘仲华返南京面告李宗仁，如果他真有反蒋反美，接受八项和平条件诚意，即应迅速与蒋分裂，中间道路是行不通的，惟如此，方能站稳脚跟，进行和谈；否则，“中G便无此余暇，与之敷衍”。2月5日，中G中央在给林彪、罗荣桓、聂荣臻之覆电中指出，只要李宗仁、白崇禧“能站在有利于人民事业的一方面，仿照北平办法解决京、沪、汉等处问题，我们即会以对待傅（指傅作义）的态度对待他们”；李宗仁以代总统名义组织由颜惠庆任团长之“人民和平代表团”六人，准备赴北平洽商和平。2月9日，李宗仁自称“共党压迫我完全脱离美国，为唯一条件”。孙科率领行政院从南京迁往广州。2月17日，李宗仁令中央银行总裁刘攻芸，不得将中央银行存金他运。2月20日，李宗仁“飞往广州”。2月21日，李宗仁“复飞桂林”。2月22日，李宗仁在广州谈话，如解放军强行渡江，只有打到底。2月25日，李宗仁返回南京，立即准备换行政院长，强何应钦“继任”。李宗仁希望和谈必须建立在平等基础上，绝对不能强迫接受不体面条件；应该建议立即停火，在两党控制区之间划一条临时分界线；不能全接受所谓八条，只同在两政府共存条件下讨论八条。孙科最后同意返回南京。2月28日，孙科抵达南京。孙科向李提出请辞。
3月1日，李宗仁指派孙科、张群、邵力子、张治中等起草和谈内容（3月9日，草案整理完成。）。3月7日，孙科复来见李宗仁。最后李宗仁接受他辞职9。3月8日，孙科及行政院全体政务委员呈请辞职。3月9日，李宗仁亲自拜访何应钦，最后接受担任行政院长。李宗仁提名何应钦继任行政院长，经立法院投票同意。李宗仁派邵力子、黄绍竑、张治中、章士钊、李蒸等5人组成和谈代表团赴北平，与中国共产党周恩来商谈和平，周坚持以毛所提八项条件为和谈基础。3月22日，李发动部分立法委员，“要求政府将所存台厦现金运回，期作半年之用，用完了事”。3月24日，明告美国驻华大使，“谓彼欲往莫斯科一行，请求其谅解”。3月28日，监察院财粮委员会召开第十三次会议，议决向政府提交以下议案：促请救济告贷无门之迁穗公教人员；解救太原粮荒；改变征实办法；修正各机关办公费规定；裁撤台湾巡察团之烟酒公卖机构；纠正中央银行高价抛售金银作法。3月29日，潘公展等亦电李宗仁、何应钦、于右任、居正，电谓：“惟愿诸公始终勿忘政治民主、经济平等、社会安全、生活自由、军队国有五大原则，而作合情、合理、合法之解决；否则苟安于一时，必抱憾于无穷也。”月31日，李宗仁在办公室召开一个两小时军事会议，有何应钦、白崇禧、顾祝同、张治中、林蔚、萧毅肃、汤恩伯、王叔铭、总统府军务局长刘士毅、关麟征、宋希濂等十二人。会议讨论：一、加强长江防务部署；二、将新疆驻军东调；三、分配十个美械师讨论加强长江防务部署、将新疆驻军东调、分配十个美械师。
4月，李宗仁以党政民意各方面皆反对“和谈条件”，上电声言请蒋复职，并以即日回桂为口实，其意盖一在迫使蒋曲听其“和谈”，一在胁逼蒋出国；蒋均不为所动。4月1日，李宗仁派以张治中为首的六人谈判团抵达北平，与中国共产党展开谈判。4月3日，周恩来单独接见李宗仁私人代表黄启汉，要他告李宗仁、白崇禧：一、在和谈其间，人民解放军暂不过江，谈成后要渡江，谈不成也要渡江；二、白崇禧在武汉指挥的国民党军，应先退到花园以南一线；希望白崇禧部队在安徽让出安庆，桂军向武汉撤退；四、希望李宗仁在任何情况下都不要离开南京。考虑到他的安全，可以调桂系一个师进驻南京保护，万一受到蒋军攻击，只要守住一天，解放军就可以到来支援；黄启汉当即表示：“不管李、白走什么道路，自己一定跟共产党走。”；当天下午，黄启汉由北平飞南京，向李宗仁报告周恩来意见。
4月4日，李宗仁、白崇禧通过黄启汉及南京和谈代表要求中G勿攻安庆及再向长江靠近，“以利和谈，免生枝节”；中G中央是日致电萧劲光、陈伯钧、唐天际并告刘伯承及中原局邓小平等，告知已和白崇禧代表刘仲容商定“黄冈、阳逻、仓子埠、黄陂、花园、孝感、汉川、蔡甸、黄陵矶之线及其以南地区，我军暂不进占，使武汉不感震动”，“其余宜昌至武穴线上长江北岸地，凡我军已占者照旧，凡我军未占者一律暂不进占，以利和平接收”。4月7日，毛泽东覆李宗仁电称：“根据八项原则，以求具体实现。”。4月10日，乘阎锡山至溪口晋见蒋之便利，李宗仁曾托其带书请示机宜。同日，李宗仁电陈蒋介石谓：“万一和谈破裂，则实难肩此重任；故决心‘引退’以谢国人”。4月12日，蒋戒其勿为胁迫而自馁。4月17日，李宗仁乃致电蒋，请其复职，继续领导战争。李宗仁拒绝在《国内和平协定》上签字，后发表《告全国同胞书》，表示反共决心。
4月19日，中国国民党和谈指导委员会会商《国内和平协定》，决定拒绝解放军渡江和由中G负责整编国军两项，对于联合政府等项则提出修改意见，次日继续会商后推定张群、吴忠信赴溪口，吴铁城、黄绍竑赴广州，分向蒋介石及中国国民党中央执行委员会报告；李宗仁任命林伯森为陆军总司令部副总司令，仍兼陆军总司令部参谋长。
4月20日，中国国民党中央常务委员会发表声明，拒绝接受《国内和平协定》，党和谈指导委员会通过给南京政府和谈代表团训令；晚，李宗仁、何应钦联名致电南京政府和谈代表团，按照蒋之乙种方案，拒绝《国内和平协定》，电文列举不能接受之理由，声称：“综观中G所提之协定全文，其基本精神所在，不啻为征服者对被征服者之处置，以解除兄弟?墙之争论者，竟甚于敌国受降之形式，且复限期答复，形同最后通牒，则又视和谈之开端为战争之前夕，政府方面纵令甘心屈辱，予以签署，窃恐畏于此种狭隘与威压作风之刺激，士气民心，同深悲愤，不特各项条款非政府之能保证执行，而由此引起之恶劣影响与后果，亦决非政府所能挽救。”仍希望“即日成立临时停战协定”。
4月21日，李宗仁、何应钦电召在北平南京和谈代表返回南京，要求电告“此间迎代表团之专机应于何日飞平”，和谈代表黄绍竑以“身体不适，为拟小作休息，不愿作任何政治活动”为由，向李宗仁、何应钦提出呈辞，并辞和谈代表职务，于上午9时自广州飞香港养病；李、何召集各院、部会议，决定各部门疏散转移：总统府及国防部迁上海，行政院迁广州，其他各院、会、部分批疏散至广州、桂林、台湾，由行政院准备交通工具，规定于4月23日凌晨2时集合完毕开始行动；立法院表示一致支持政府拒绝《国内和平协定》。
4月22日，蒋问李宗仁对于和谈还有什么打算？李答以“准备再派人去北平商谈一次”。蒋以解放军已经渡江，“再没有谈判的余地”拒绝。李表示和谈使命既终，要求卸职。蒋鼓励其“继续领导下去，我支持你到底，不必灰心”。旋在蒋主持下决定：一、宣告和谈破坏裂，对中G坚决作战，党内不许再倡和议。二、联合全国民主自由人士共同奋斗。三、何应钦兼国防部长，统一海、陆、空军的指挥权力，参谋总长直接向国防部长负责。四、加强中国国民党内团结及党与政府的联系。同时决定于中国国国民党中央常务委员会下设“非常委员会”，作为中国国民党最高决策机构，由蒋任主席，李宗仁任副主席，今后重大决策，先提交该会决定，然后交由政府执行。南京政府各院、部、会撤迁广州，总统府迁往上海。撤迁前发表文告，声称坚决与中G作战到底。并正式通知在南京之各国外交使团迅即撤往广州。同日，李宗仁要求蒋复职；蒋说明只讨论时局之政策，“而不涉及人事之变动”。李宗仁于会后即回南京。国军撤出首都南京。
4月23日，解放军攻占中华民国政府首都南京，李宗仁乘追云号在明故宫机场，“飞往桂林”。中国国民党中央执监委员，及立法、监察委员114人在广州开会，一致决议电请蒋、李宗仁到广州，继续领导中国国民党，顽抗到底。中国国民党中常会决定撤销和谈指导委员会。李宗仁决定派程思远等分头去汉口、广州，与白崇禧、张发奎及美国驻广州领事馆代办克拉克洽商；李宗仁在桂林机场下机时，对前来迎接的人表示：决不糜烂广西，绝不去广州。
4月24日，李宗仁自桂林分电于右任、童冠贤、居正，促请即日赴广州。4月27日，蒋发表《告全国同胞书》，宣称“我们今日只有在一个政府之下，以对共的态度，为忠奸试金石。凡是反共的政策，就要力谋贯彻，凡是剿共的命令，便要绝对服从”。并谓；“当此国家民族存亡生死之交，中正愿以在野之身，追随我爱国军民同胞之后，拥护李代总统暨何院长领导作战，奋斗到底。”4月28日，中国国民党中央执行委员会发表《告全体党员书》，号召中国国民党党员“救国护党”，“一致团结于本党中央领导之下，为保国保民而努力”。
4月30日，美国驻广州领事馆大使衔代办克拉克到桂林与李宗仁会谈，克拉克表示只要李能继续在华南、西南组织抵抗，美国就有可能在“未受共产党控制的区域内，对坚持反共的力量提供援助”，并称“美国政府今后不再援蒋”，希望李尽快赴广州，“在广州组织一个与蒋氏截然分开的政府，否则不易改变美国政府的态度”，并表示：“如果有一种第三势力存在，美国必乐于出面援助。”，示意李依靠“第三势力”；中国国民党中央发表告党员书，称中G向政府提出《国内和平协定》8条24款，如果接受，则中国国民党与中华民国从此消灭，当此党国危难之时，当各尽其在我，吾党应有自信，不必有丝毫之气馁。
5月1日，美国驻广州公使克拉克报告美国国务院他4月30日在桂林与李宗仁长谈4个小时，相信李是真正决心与蒋摊牌，并自认有希望成功；李说蒋想复出掌权，但蒋觉得除非蒋到政府所在地广州，否则蒋不能复职，而蒋不能到广州，除非李也在广州；李提到蒋在考虑退休时，曾想住在台湾，当时省主席陈诚曾把此项可能性向美国总领事提起，美国总领事非正式提到台湾的法律地位要等到对日和约签字才决定；据李说，美国总领事之评论转报给蒋，蒋才认定不能退休到一个中国主权可能被质疑之地方，因此才决定去奉化。5月2日，何应钦、阎锡山等均函电飞驰，敦请李宗仁赴广州坐镇。居正、阎锡山文范相偕飞桂林，促请李宗仁至广州主持政务，李宗仁对蒋以“不复即应出国”相要挟。5月5日，李宗仁致函美国总统杜鲁门。5月6日，阎锡山赴桂林劝李宗仁到广州，回到广州后告诉美国驻广州公使克拉克，李在获得全权主政之保证之前，仍拒绝回广州；阎说，蒋主张坚守沿海，李则主张退守内陆。5月8日，李宗仁返广州，恶意攻击蒋，更变本而加厉。李宗仁发表讲话，表示将“决心戡乱到底”。5月14日，李宗仁发布总统明令：兼任青岛市市长秦德纯呈请辞职，秦德纯准免兼职，任命孙亹丁代理青岛市市长。5月15日，李宗仁私人代表甘介侯乘机离开广州赴美国，携有李宗仁致杜鲁门函。5月17日，李宗仁在广州召开财粮会议，5月22日结束；何应钦、张群、白崇禧、陈济棠、陈诚、张发奎、顾祝同等及西南各省省主席参加，决定向西南各省人民征收巨额军粮，仅四川一省“征借”数目即达1350万担8。5月25日，李宗仁代总统令：《修正人民所有金银外币处理办法》着即废止；《黄金外币买卖处罚条例》着即废止；同日颁令：特派卢汉为云南绥靖公署副主任，谷正伦为贵州绥靖公署主任；派黄旭初兼任桂林绥靖公署副主任，莫树杰、甘丽初为桂林绥靖公署副主任；派汤恩伯为京沪杭警备司令部政务委员会主任委员；特派马步芳为代理西北军政长官。5月26日，李宗仁主持中国国民党中常会，讨论党内团结案及党务革新问题；李宗仁特派钱泰为出席国际电报电话行政会议首席代表，派卢有澄、孙从钧为代表；李宗仁令准云南龙武、德钦、宁蒗三设治局改为县。5月30日，何应钦率行政院各部会首长总辞职。
6月1日上午，立法院举行会议，审查李宗仁提名居正为行政院长一案，投票结果以一票之差被否决。6月2日上午，中国国民党中政会在广州举行，吴铁城主席，李宗仁提名阎锡山出任行政院长，经全体与会委员一致同意。6月6日，李宗仁令：行政院长何应钦请辞准免，特任閰锡山为行政院院长；行政法院院长端木恺请辞，准免本职，特任王令希为行政法院院长；任命孙越崎兼经济部资委员会主任；派杨森、王缵绪、钱大钧、邓锡侯、孙震、贺国光为西南军政长官公署副长官，派夏威为华中军政长官公署副长官。6月8日，李宗仁任命刘诚云为总统府参军。6月11日，中国国民党中央常务委员会第一九七次会议通过非常委员会名单，终于定案。蒋与李、孙科、居正、于右任、何应钦、阎锡山等12人为中央非常委员会委员。6月13日，蒋致电郑彦棻，指示征询吴忠信、吴铁城、陈立夫、阎锡山等对于副主席人选意见：“非常委员会名单既经过通过，对于副主席亦应即提名，请商诸礼卿、铁城、立夫等同志，如副主席只可提一人，则提德邻，如提二人，则将哲生亦同时提出。究以一人抑二人，并与伯川院长切商速覆。如各同志以暂提一人，则由秘书处以中名义先提德邻为副主席。”李宗仁在委员名单确定后，颇为关心非常委员会成立工作，除向中央执行委员会秘书处索取该会组织条例外，并致电蒋氏，推荐由吴忠信兼任秘书长、程思远出任副秘书长。6月16日，李宗仁、阎锡山联名上电请蒋莅临广州主持大局，盖李宗仁此时对内对外皆束手无策。
7月30日，李宗仁由台北飞返广州。8月1日，李宗仁在非常委员会第八次会议称，保卫广东，决战应积极，不可延误，但部队不听调度，即无法完成部署。今后大决策应请总裁指示，小的如军队调动等，应听国防部命令。总裁说过他领导党不问政事，曾见诸文告。8月23日，蒋自台北飞抵广州，先行往访李宗仁、阎锡山，继召见刘安祺、顾祝同等，面询军事部署实情。
9月12日，代总统李宗仁召开最高军事会议，部署湖南、江西军事，阎锡山、张群、顾祝同、白崇禧、余汉谋出席。9月14日，美国西太平洋舰队司令白吉尔与李宗仁长谈4小时。9月15日，李宗仁召开军事会议，阎锡山、白崇禧、顾祝同参加，商讨“反攻”计划。9月25日，李宗仁对记者表示，要用时间制胜，采取攻势防御，坚守华南、西南，一切外援不浪费，美援一定会来。9月26日，蒋与李宗仁恳谈当前局势，蒋又与吴铁城、阎锡山、邱昌渭、叶公超、张群讨论外交问题。9月27日，总统府发言人声明，李宗仁不同意汤恩伯继任福州绥靖公署主任。9月29日，总统府令免咨政宋庆龄，国策顾问邵力子、章士钊、李明扬、张难先之职。
10月1日，中华人民共和国在北京成立。10月13日，李宗仁自广州出走桂林，国军撤离广州。李宗仁发表谈话，重申反共决心。11月1日，李宗仁由重庆飞往昆明，批准释放中国共产党份子；卢汉遂复萌异志。11月14日，李宗仁飞南宁，11月17日李宗仁派程思远去香港为其出国准备一切。11月20日，“代总统李宗仁托言就医经由桂林经南宁飞赴香港”，住进香港半山养和医院。
12月2日，朱家骅、洪兰友携李宗仁函自香港返成都（李函云仍须赴美，为期一个月）。12月4日，李宗仁借口胃疾复发，须出国治疗，偕其妻及随员7人，乘包机一架，离港赴美。12月5日，李宗仁离职赴美。