1916年6月，袁世凯因复辟帝制失败死去。此后，孔祥熙被军阀阎锡山聘为山西督军兼省长公署参议，积极协助阎在山西推行以“六政三事”为内容的村政改革运动。1919年，五四运动爆发后，他立即组织铭贤学校师生予以声援。1920年，山西发生罕见的旱灾，他又出面向华洋义赈会借得100万美元贷款，用以工代赈的办法，修筑晋西和晋东公路来救灾。结果，一举三得：既使得众多灾民安然度过灾荒，又促进了山西交通和社会经济的发展，还为自己赢得了社会声誉。
1923年，孔祥熙根据孙中山的指示，赴东北秘密结交奉系军阀张作霖、张学良父子，以贯彻孙在当时推行的“联奉反直”的斗争策略。1924年初，他又秘密携带孙中山所著《建国大纲》手稿赴北京策反直系军阀的干将冯玉祥。冯玉祥因此倾向革命，并于同年10月发动了北京政变，使得直系军阀的统治迅速崩溃。1925年3月12日，受冯玉祥邀请赴北京共商国是的孙中山与世长辞。在孙中山逝世前夕，孔祥熙日夜陪侍其左右，并因此成为著名的《总理遗嘱》见证人之一。孙中山逝世后，他又担任治丧处主任，悉心为其料理后事。
不久，北方政局趋于混乱。孔祥熙乃于1926年春去美国游历，并接受母校欧柏林大学赠予的法学博士名誉学位。在旅美期间，他为铭贤学校募集了100余万美元的办学基金。同年7月，广州国民政府发动北伐战争，在短短半年内就歼灭了直系军阀吴佩孚、孙传芳的主力部队，将革命势力由珠江流域扩展到长江流域。孔祥熙看到这一大好的革命形势后，于12月从美国赶往广州，担任广东省财政厅长兼广州国民政府代理财政部长，总揽后方财政事务，支持北伐战争。1927年1月，国民政府由广州迁至武汉，并于3月增设实业部，任命孔祥熙为该部部长。孔在广州宣誓就职，但事实上并未赴任。
1927年4月，蒋介石在南京另行成立国民政府以后，孔祥熙极力劝说时任武汉国民政府财政部长的宋子文到南京投靠蒋介石，为其当家理财，并和夫人宋蔼龄一起促成了蒋介石和宋美龄的婚事。从此，他的政治命运便和蒋介石紧密联系在一起。
1928年3月，在蒋介石的提携下，孔祥熙出任南京国民政府工商部长。1930年12月，又改南京国民政府实业部长。在担任这两个要职的三四年时间内，他不仅两度发表施政宣言，表示要恪守孙中山的“民生主义及建国实业计划”，[4]以促进中国经济发展，改善人民生计，而且在有关专家的协助下，主持制订了《工会法》、《商会法》、《票据法》、《公司法》、《海商法》、《工厂法》、《船舶法》、《商标法》、《交易所法》、《保险法》、《工厂检查法》、《渔业法施行细则》、《农村合作社暂行规程》、《矿业监察员规则》、《中央农业试验所章程》等100多种经济法规，试图依靠法律手段来为中国的经济建设保驾护航。另外，他还试图通过采取一系列经济政策举措如厉行工商注册、创办工商刊物、筹办国货银行、推进国际贸易、实行关税保护、提倡劳资合作等来促进中国经济的发展。
1931年12月15日，蒋介石由于对日本侵占东北采取不抵抗政策而遭到全国人民的强烈指责，再加上国民党内一部分势力的反对，被迫通电全国，辞去国民政府主席、行政院长和陆海空军总司令职务，但仍在幕后掌握实权。孔祥熙为表示与蒋介石共进退，也于同月底辞去了实业部长职务。次年3月6日，在和主要政敌汪精卫达成了权力分赃协议（即由汪掌管行政和外交，而由蒋掌管军事）后，蒋介石正式复出，担任了国民政府军事委员会委员长。随后，他委派孔祥熙以“中华民国考察欧美各国实业特使”的名义出访欧美，实际上是要孔向德、意等国商洽购买军械、飞机事宜。
孔祥熙这次出访欧美，历时近1年。其间，他不仅圆满完成了所负使命，而且会见了意大利法西斯独裁者墨索里尼。在会见墨索里尼以后，他马上把墨氏提出的中国国防建设“应从空军着手”，因为“空军发展起来比较快”，而且将来战争胜负“取决于空军”的建议[5]电告蒋介石。蒋深以为然，于是采取了多种发展中国空军的举措，如设立中央航空学校、设立飞机制造厂、修建飞机场、从意大利进口军用飞机并聘请空军顾问等。此外，在这次出访期间，孔祥熙还曾和英国经济专家商讨改进中国经济面貌的方法。
1933年3月，孔祥熙从欧洲回国，随即于4月初出任中央银行总裁，积极协助行政院副院长兼财政部长宋子文实施废两改元，以在中国确立统一的银本位币制。同年10月，因为反对蒋介石不顾财政困难任意增加“剿共”军费等原因，个性刚烈的宋子文毅然辞去行政院副院长兼财政部长的职务。蒋介石随即敦促孔祥熙接任这两个职务，以为他发动“剿共”内战提供财政支持。孔祥熙假意推辞一番后，先于10月底就任行政院副院长，又于11月初就任财政部长，并仍兼中央银行总裁。从此，他掌握中国财政金融大权，长达11年之久。
孔祥熙在就任财政部长之初，一方面明确提出要以“开源节流”为理财方针来解决国家的财政困难，并推动社会经济的发展，另一方面又强调“有急需增加的新预算，亦不能因节流而停止”，并一再保证要尽力为蒋介石发动的“剿共”内战筹措军费，“务期早日肃清匪共”。[6]为此，他一反前任宋子文力图实行的平衡预算的财政政策，实行扩张性的赤字财政政策来为蒋介石发动的“剿共”内战提供军费。实行这一财政政策的结果是导致了巨额的财政赤字和公债数量的急剧增加，进而使得国家的财政更加困难。后来，由于受西方干涉主义经济思潮和抗日战争的影响，他又将赤字财政政策长期化，试图以此来促进中国社会经济的发展和为国民政府坚持抗战提供军费。也就是说，他在长达11年的财政部长任内，基本上奉行了赤字财政政策。而在奉行这一财政政策的同时，他为了维护国民政府的统治，又在继承宋子文所推行的有关政策举措的基础上推陈出新，在财政金融方面实行了一系列的重要举措。大致说来，这又包括两方面的内容：一是他在抗战之前先后实行的财政金融举措，如废除苛捐杂税，减轻田赋附加，确立县级预算，以整理地方财政，减轻农民负担；进一步修订关税税则，以增加财政收入，保护民族经济；整理内外债，以减轻国库负担，恢复国家债信；开征所得税这一直接税种，以革新中国税制；进一步发展由中央、中国、交通、农民四行构成的国家银行系统，以控制全国金融；实行法币政策，以顺应时代潮流，改善中国币制等。二是他在抗战时期为适应战时需要而实行的财政金融举措，如扩大税种，提高税率，建立战时税制；竭力募集内债，大量举借外债；实行田赋征实；改革财政收支系统；举办消费品专卖；推行公库制度；增加货币发行；加强金融管制；实施外汇管理；建立大后方金融网；由中央银行独占法币发行权等。这一系列财政金融举措的实行，既推动了特定时期内中国社会经济的发展和财政金融制度的现代化，又为国民政府建立国家资本主义经济体制和抵抗日本帝国主义侵略提供了财力支持和物质保障，但也在很大程度上压制了私人资本主义经济的发展，损害了广大人民的利益，而且其中的个别举措，如募集内债、增加货币发行，因为与孔祥熙长期奉行的赤字财政政策密切相关，还在抗战时期造成了日益严重的通货膨胀，使得大后方的社会经济趋于凋敝。
1923年，孔祥熙根据孙中山的指示，赴东北秘密结交奉系军阀张作霖、张学良父子，以贯彻孙在当时推行的“联奉反直”的斗争策略。1924年初，他又秘密携带孙中山所著《建国大纲》手稿赴北京策反直系军阀的干将冯玉祥。冯玉祥因此倾向革命，并于同年10月发动了北京政变，使得直系军阀的统治迅速崩溃。1925年3月12日，受冯玉祥邀请赴北京共商国是的孙中山与世长辞。在孙中山逝世前夕，孔祥熙日夜陪侍其左右，并因此成为著名的《总理遗嘱》见证人之一。孙中山逝世后，他又担任治丧处主任，悉心为其料理后事。
不久，北方政局趋于混乱。孔祥熙乃于1926年春去美国游历，并接受母校欧柏林大学赠予的法学博士名誉学位。在旅美期间，他为铭贤学校募集了100余万美元的办学基金。同年7月，广州国民政府发动北伐战争，在短短半年内就歼灭了直系军阀吴佩孚、孙传芳的主力部队，将革命势力由珠江流域扩展到长江流域。孔祥熙看到这一大好的革命形势后，于12月从美国赶往广州，担任广东省财政厅长兼广州国民政府代理财政部长，总揽后方财政事务，支持北伐战争。1927年1月，国民政府由广州迁至武汉，并于3月增设实业部，任命孔祥熙为该部部长。孔在广州宣誓就职，但事实上并未赴任。
1927年4月，蒋介石在南京另行成立国民政府以后，孔祥熙极力劝说时任武汉国民政府财政部长的宋子文到南京投靠蒋介石，为其当家理财，并和夫人宋蔼龄一起促成了蒋介石和宋美龄的婚事。从此，他的政治命运便和蒋介石紧密联系在一起。
1928年3月，在蒋介石的提携下，孔祥熙出任南京国民政府工商部长。1930年12月，又改南京国民政府实业部长。在担任这两个要职的三四年时间内，他不仅两度发表施政宣言，表示要恪守孙中山的“民生主义及建国实业计划”，[4]以促进中国经济发展，改善人民生计，而且在有关专家的协助下，主持制订了《工会法》、《商会法》、《票据法》、《公司法》、《海商法》、《工厂法》、《船舶法》、《商标法》、《交易所法》、《保险法》、《工厂检查法》、《渔业法施行细则》、《农村合作社暂行规程》、《矿业监察员规则》、《中央农业试验所章程》等100多种经济法规，试图依靠法律手段来为中国的经济建设保驾护航。另外，他还试图通过采取一系列经济政策举措如厉行工商注册、创办工商刊物、筹办国货银行、推进国际贸易、实行关税保护、提倡劳资合作等来促进中国经济的发展。
1931年12月15日，蒋介石由于对日本侵占东北采取不抵抗政策而遭到全国人民的强烈指责，再加上国民党内一部分势力的反对，被迫通电全国，辞去国民政府主席、行政院长和陆海空军总司令职务，但仍在幕后掌握实权。孔祥熙为表示与蒋介石共进退，也于同月底辞去了实业部长职务。次年3月6日，在和主要政敌汪精卫达成了权力分赃协议（即由汪掌管行政和外交，而由蒋掌管军事）后，蒋介石正式复出，担任了国民政府军事委员会委员长。随后，他委派孔祥熙以“中华民国考察欧美各国实业特使”的名义出访欧美，实际上是要孔向德、意等国商洽购买军械、飞机事宜。
孔祥熙这次出访欧美，历时近1年。其间，他不仅圆满完成了所负使命，而且会见了意大利法西斯独裁者墨索里尼。在会见墨索里尼以后，他马上把墨氏提出的中国国防建设“应从空军着手”，因为“空军发展起来比较快”，而且将来战争胜负“取决于空军”的建议[5]电告蒋介石。蒋深以为然，于是采取了多种发展中国空军的举措，如设立中央航空学校、设立飞机制造厂、修建飞机场、从意大利进口军用飞机并聘请空军顾问等。此外，在这次出访期间，孔祥熙还曾和英国经济专家商讨改进中国经济面貌的方法。
1933年3月，孔祥熙从欧洲回国，随即于4月初出任中央银行总裁，积极协助行政院副院长兼财政部长宋子文实施废两改元，以在中国确立统一的银本位币制。同年10月，因为反对蒋介石不顾财政困难任意增加“剿共”军费等原因，个性刚烈的宋子文毅然辞去行政院副院长兼财政部长的职务。蒋介石随即敦促孔祥熙接任这两个职务，以为他发动“剿共”内战提供财政支持。孔祥熙假意推辞一番后，先于10月底就任行政院副院长，又于11月初就任财政部长，并仍兼中央银行总裁。从此，他掌握中国财政金融大权，长达11年之久。
孔祥熙在就任财政部长之初，一方面明确提出要以“开源节流”为理财方针来解决国家的财政困难，并推动社会经济的发展，另一方面又强调“有急需增加的新预算，亦不能因节流而停止”，并一再保证要尽力为蒋介石发动的“剿共”内战筹措军费，“务期早日肃清匪共”。[6]为此，他一反前任宋子文力图实行的平衡预算的财政政策，实行扩张性的赤字财政政策来为蒋介石发动的“剿共”内战提供军费。实行这一财政政策的结果是导致了巨额的财政赤字和公债数量的急剧增加，进而使得国家的财政更加困难。后来，由于受西方干涉主义经济思潮和抗日战争的影响，他又将赤字财政政策长期化，试图以此来促进中国社会经济的发展和为国民政府坚持抗战提供军费。也就是说，他在长达11年的财政部长任内，基本上奉行了赤字财政政策。而在奉行这一财政政策的同时，他为了维护国民政府的统治，又在继承宋子文所推行的有关政策举措的基础上推陈出新，在财政金融方面实行了一系列的重要举措。大致说来，这又包括两方面的内容：一是他在抗战之前先后实行的财政金融举措，如废除苛捐杂税，减轻田赋附加，确立县级预算，以整理地方财政，减轻农民负担；进一步修订关税税则，以增加财政收入，保护民族经济；整理内外债，以减轻国库负担，恢复国家债信；开征所得税这一直接税种，以革新中国税制；进一步发展由中央、中国、交通、农民四行构成的国家银行系统，以控制全国金融；实行法币政策，以顺应时代潮流，改善中国币制等。二是他在抗战时期为适应战时需要而实行的财政金融举措，如扩大税种，提高税率，建立战时税制；竭力募集内债，大量举借外债；实行田赋征实；改革财政收支系统；举办消费品专卖；推行公库制度；增加货币发行；加强金融管制；实施外汇管理；建立大后方金融网；由中央银行独占法币发行权等。这一系列财政金融举措的实行，既推动了特定时期内中国社会经济的发展和财政金融制度的现代化，又为国民政府建立国家资本主义经济体制和抵抗日本帝国主义侵略提供了财力支持和物质保障，但也在很大程度上压制了私人资本主义经济的发展，损害了广大人民的利益，而且其中的个别举措，如募集内债、增加货币发行，因为与孔祥熙长期奉行的赤字财政政策密切相关，还在抗战时期造成了日益严重的通货膨胀，使得大后方的社会经济趋于凋敝。