1936年12月12日，张学良、杨虎城发动震惊中外的西安事变之后，孔祥熙以行政院副院长的资格代行蒋介石的行政院长（蒋于1935年12月复任该职）职权。其间，他一边以处变不惊、老成持重的政治作风，与地方大员和驻苏、日、英、美等国使节保持密切联系，以稳定内政和外交，一边以确保蒋介石的生命安全为最大目标，协同宋子文、宋美龄等国民党内的主和人士，竭力遏制以何应钦为首的主战派的武力“讨伐”图谋，最终从另一个角度推动了西安事变的和平解决和全国抗日民族统一战线的初步形成。后来，他在撰文回顾这一段经历时说：“余既受命兼代行政院长，自念当此危疑震撼之日，而所有政治、外交、军事、经济诸大计，萃于一身，责任重大，设有一着之误，即将沦国家于万劫不复，尤苦时机急迫，不容有从容探索余地。”[7]这番话语既反映了他在西安事变发生后虽力持镇静而又不得不仓卒应对的复杂心态，又折射出他为和平解决这一重大历史事变进而拯救国家命运所作出的积极努力。
1937年4月，为准备抵抗日本的进一步侵略，蒋介石和国民政府委派孔祥熙以“中华民国庆祝英王乔治六世加冕典礼特使”的名义访问欧美，秘密向英、法、美等国商洽借款和购买军火事宜。在这次历时半年的访问过程中，孔祥熙不仅与英、美、法等国达成了多笔借款合同，订购了大批军火，还曾施展多国外交手段，呼吁英、法、美等国出面促成一项“太平洋与远东和平协定”，[8]希望借此迫使日本放弃全面侵华的打算，但无果而终。特别值得一提的是，当孔祥熙在伦敦出席英王乔治六世加冕典礼时，英国外相艾登曾称赞他是改革中国财政金融制度的“一位最伟大的理财家”[9]。
1937年7月7日，日本制造芦沟桥事变，悍然发动了全面侵略中国的战争。同年10月18日，孔祥熙结束在欧美的访问，平安抵达上海。此时淞沪会战仍在激烈进行之中。11月12日上海沦陷，国民政府随即决定迁都重庆，继续抗击日本侵略。同月19日，孔祥熙以行政院副院长兼财政部长、中央银行总裁的身份移驻汉口办公。
1938年1月1日，孔祥熙由行政院副院长荣升为行政院长，同时继续担任财政部长和中央银行总裁的要职，成为领导抗战时期国民政府行政和经济事务的最高长官。同月，他根据国民党中央执行委员会常委会通过的《中央机构调整案》的规定，将行政院所辖机构的数量精简为七部二委，即内政、外交、军政、财政、经济、教育、交通部和蒙藏、侨务委员会，从而在一定程度上克服了以前行政院机构庞大臃肿、职能交叉、政出多门的弊病，既明显提高了行政院的工作效率，又直接促成了国民政府战时行政体制的建立。是年3月，他又以行政院长的身份发表了一篇题为《非常时期经济政策之商榷》的讲话，提出“在非常时期，一切经济设施，应以助长抗战力量求取最后胜利为目标”[10]的原则，并据此对中国在抗战时期的农业、工业、交通、外贸等各项经济建设事业作了政策性规划。从基本精神上看，他的这篇讲话实际上是随后在汉口召开的国民党临时全国代表大会所通过的《非常时期经济方案》的决策蓝本，对于抗战时期中国的经济建设工作显然具有方略上的指导意义。与此同时，他还参与了国民党临时全国代表大会所通过的《抗战建国纲领》中有关经济建设条文的制订与研讨工作。这一切都说明他在担任行政院长之后在宏观政策层面上为抗战时期中国的经济建设工作付出了积极的努力。此外，他还在一些具体政策措施上为抗战时期中国的经济建设工作付出了积极的努力，如命令有关部门发放工业贷款，协助沿海民营工厂内迁和恢复生产；兼任中国工业合作协会理事长，以合作社方式组织民众在大后方发展小堡业和手工业；饬令国家银行大量发放农业贷款，促进大后方农业生产；命令有关部门增加对大后方交通建设的投资等等。
1938年秋，因日军进犯武汉，孔祥熙随行政院各机构迁往重庆办公。次年12月，在宋子文等政敌的攻击下，他施展以退为进的政治策略，建议蒋介石亲自担任行政院长职务，而他本人则改任行政院副院长，仍在实际上掌管国民政府的行政大权。此后，他为了使国民政府能够坚持抗战，于1940年11月提出了“我于外交、军事、经济各端，莫不集目标于华盛顿”[11]的对外关系准则，希望通过奉行以亲美为中心的外交路线和外交政策来获取中国抗战所急需的各种援助。在他主持和参与之下，国民政府继1939年从美国获得2500万美元的桐油借款之后，又在1940至1942年间陆续从美国获得了总额近6亿美元[12]的四笔借款以及大量的物资援助。这些来自美国的借款和物资援助对于国民政府克服战时经济困难并最终夺取抗战的伟大胜利起了积极的输血作用，但也使得它在经济、军事和政治上日益依赖于美国政府。
1944年 6月，国民政府派孔祥熙率团参加在美国布雷顿森林召开的国际货币基金会议，而蒋介石则责成他和美国政府商讨有关援助中国抗战的一切事宜。孔祥熙率团到达美国后，经过一番艰苦的努力，最终为中国争得了在国际货币基金会议中的第四席位，并使中国成为国际开发银行12董事国之一。同年秋，他又奉蒋介石电令，协助以顾维钧为首的中国代表团在美国敦巴顿橡树园会议上为中国争得了联合国安理会常任理事国席位。其间，孔祥熙还经过多次交涉，与美国财政当局商妥购买2亿美元黄金，用于抑制中国的通货膨胀和稳定中国的经济形势，并迫使对方同意以2.2亿美元结清国民政府为驻华美军垫付的军费开支；同时，他又应蒋介石要求，说服罗斯福总统撤换了驻华美军司令兼远东战区参谋长史迪威将军。这些都是孔祥熙在外交上取得的不凡成就，但也使美国财政当局及罗斯福总统对他产生了不满，进而为其政治生命的终结埋下了伏笔。
1944年秋，由于多年抗战的巨大消耗和通货膨胀的愈演愈烈，大后方的社会经济险象环生，普通民众的生活困苦到极点。长期掌管国民政府行政和经济大权的孔祥熙因为对此负有不可推卸的责任而遭到朝野上下的一致抨击。与此同时，关于孔祥熙及其家人利用权位贪污敛财的丑闻也不断被人披露出来，而美国总统罗斯福则以孔祥熙政治声誉不佳为由要求蒋介石更换财政部长人选。在这种情况下，孔祥熙只好于1944年11月自美致电蒋介石，宣布辞去财政部长职务；次年5月和7月，他又相继辞去行政院副院长和中央银行总裁职务。至此，孔祥熙和蒋介石在政治上的亲密合作关系宣告完结，而其政治生命也基本结束。 抗战胜利之后，孔祥熙曾试图东山再起，如在1946年11月参选“制宪”国民大会代表并当选为大会主席团主席，但终因国民党内政敌的抵制而复出未果。
1947年秋，孔祥熙以陪护宋霭龄治病为由，由上海赴美国纽约定居，从此再未踏上中国大陆一步。两年后，国民党政权在大陆覆亡，蒋介石率残兵败将退踞台湾。又一年，蒋介石宣布复任“总统”之职，并聘孔祥熙为“总统府”资政。12年后，孔祥熙因思念中华故土，由美国赴台北定居至1966年。同年，他改变在台北颐养余年的初衷，飞返美国求医。
1967年8月16日，孔祥熙因突发心脏病在纽约去世，享年87岁。遗著有《二十五年来中国之工商》、《西安事变回忆录》、《抗战以来的财政》、《孔庸之先生演讲集》等。
1937年4月，为准备抵抗日本的进一步侵略，蒋介石和国民政府委派孔祥熙以“中华民国庆祝英王乔治六世加冕典礼特使”的名义访问欧美，秘密向英、法、美等国商洽借款和购买军火事宜。在这次历时半年的访问过程中，孔祥熙不仅与英、美、法等国达成了多笔借款合同，订购了大批军火，还曾施展多国外交手段，呼吁英、法、美等国出面促成一项“太平洋与远东和平协定”，[8]希望借此迫使日本放弃全面侵华的打算，但无果而终。特别值得一提的是，当孔祥熙在伦敦出席英王乔治六世加冕典礼时，英国外相艾登曾称赞他是改革中国财政金融制度的“一位最伟大的理财家”[9]。
1937年7月7日，日本制造芦沟桥事变，悍然发动了全面侵略中国的战争。同年10月18日，孔祥熙结束在欧美的访问，平安抵达上海。此时淞沪会战仍在激烈进行之中。11月12日上海沦陷，国民政府随即决定迁都重庆，继续抗击日本侵略。同月19日，孔祥熙以行政院副院长兼财政部长、中央银行总裁的身份移驻汉口办公。
1938年1月1日，孔祥熙由行政院副院长荣升为行政院长，同时继续担任财政部长和中央银行总裁的要职，成为领导抗战时期国民政府行政和经济事务的最高长官。同月，他根据国民党中央执行委员会常委会通过的《中央机构调整案》的规定，将行政院所辖机构的数量精简为七部二委，即内政、外交、军政、财政、经济、教育、交通部和蒙藏、侨务委员会，从而在一定程度上克服了以前行政院机构庞大臃肿、职能交叉、政出多门的弊病，既明显提高了行政院的工作效率，又直接促成了国民政府战时行政体制的建立。是年3月，他又以行政院长的身份发表了一篇题为《非常时期经济政策之商榷》的讲话，提出“在非常时期，一切经济设施，应以助长抗战力量求取最后胜利为目标”[10]的原则，并据此对中国在抗战时期的农业、工业、交通、外贸等各项经济建设事业作了政策性规划。从基本精神上看，他的这篇讲话实际上是随后在汉口召开的国民党临时全国代表大会所通过的《非常时期经济方案》的决策蓝本，对于抗战时期中国的经济建设工作显然具有方略上的指导意义。与此同时，他还参与了国民党临时全国代表大会所通过的《抗战建国纲领》中有关经济建设条文的制订与研讨工作。这一切都说明他在担任行政院长之后在宏观政策层面上为抗战时期中国的经济建设工作付出了积极的努力。此外，他还在一些具体政策措施上为抗战时期中国的经济建设工作付出了积极的努力，如命令有关部门发放工业贷款，协助沿海民营工厂内迁和恢复生产；兼任中国工业合作协会理事长，以合作社方式组织民众在大后方发展小堡业和手工业；饬令国家银行大量发放农业贷款，促进大后方农业生产；命令有关部门增加对大后方交通建设的投资等等。
1938年秋，因日军进犯武汉，孔祥熙随行政院各机构迁往重庆办公。次年12月，在宋子文等政敌的攻击下，他施展以退为进的政治策略，建议蒋介石亲自担任行政院长职务，而他本人则改任行政院副院长，仍在实际上掌管国民政府的行政大权。此后，他为了使国民政府能够坚持抗战，于1940年11月提出了“我于外交、军事、经济各端，莫不集目标于华盛顿”[11]的对外关系准则，希望通过奉行以亲美为中心的外交路线和外交政策来获取中国抗战所急需的各种援助。在他主持和参与之下，国民政府继1939年从美国获得2500万美元的桐油借款之后，又在1940至1942年间陆续从美国获得了总额近6亿美元[12]的四笔借款以及大量的物资援助。这些来自美国的借款和物资援助对于国民政府克服战时经济困难并最终夺取抗战的伟大胜利起了积极的输血作用，但也使得它在经济、军事和政治上日益依赖于美国政府。
1944年 6月，国民政府派孔祥熙率团参加在美国布雷顿森林召开的国际货币基金会议，而蒋介石则责成他和美国政府商讨有关援助中国抗战的一切事宜。孔祥熙率团到达美国后，经过一番艰苦的努力，最终为中国争得了在国际货币基金会议中的第四席位，并使中国成为国际开发银行12董事国之一。同年秋，他又奉蒋介石电令，协助以顾维钧为首的中国代表团在美国敦巴顿橡树园会议上为中国争得了联合国安理会常任理事国席位。其间，孔祥熙还经过多次交涉，与美国财政当局商妥购买2亿美元黄金，用于抑制中国的通货膨胀和稳定中国的经济形势，并迫使对方同意以2.2亿美元结清国民政府为驻华美军垫付的军费开支；同时，他又应蒋介石要求，说服罗斯福总统撤换了驻华美军司令兼远东战区参谋长史迪威将军。这些都是孔祥熙在外交上取得的不凡成就，但也使美国财政当局及罗斯福总统对他产生了不满，进而为其政治生命的终结埋下了伏笔。
1944年秋，由于多年抗战的巨大消耗和通货膨胀的愈演愈烈，大后方的社会经济险象环生，普通民众的生活困苦到极点。长期掌管国民政府行政和经济大权的孔祥熙因为对此负有不可推卸的责任而遭到朝野上下的一致抨击。与此同时，关于孔祥熙及其家人利用权位贪污敛财的丑闻也不断被人披露出来，而美国总统罗斯福则以孔祥熙政治声誉不佳为由要求蒋介石更换财政部长人选。在这种情况下，孔祥熙只好于1944年11月自美致电蒋介石，宣布辞去财政部长职务；次年5月和7月，他又相继辞去行政院副院长和中央银行总裁职务。至此，孔祥熙和蒋介石在政治上的亲密合作关系宣告完结，而其政治生命也基本结束。 抗战胜利之后，孔祥熙曾试图东山再起，如在1946年11月参选“制宪”国民大会代表并当选为大会主席团主席，但终因国民党内政敌的抵制而复出未果。
1947年秋，孔祥熙以陪护宋霭龄治病为由，由上海赴美国纽约定居，从此再未踏上中国大陆一步。两年后，国民党政权在大陆覆亡，蒋介石率残兵败将退踞台湾。又一年，蒋介石宣布复任“总统”之职，并聘孔祥熙为“总统府”资政。12年后，孔祥熙因思念中华故土，由美国赴台北定居至1966年。同年，他改变在台北颐养余年的初衷，飞返美国求医。
1967年8月16日，孔祥熙因突发心脏病在纽约去世，享年87岁。遗著有《二十五年来中国之工商》、《西安事变回忆录》、《抗战以来的财政》、《孔庸之先生演讲集》等。