农民军加入
正当南明政权一个接一个地覆亡，形势万分危急之际，大顺农民军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。自李自成于1645年战死于九宫山后，他的余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联合抗清。1647年，郝摇旗部护卫逃来广西的永历帝居柳州，并出击桂林。年底，大败清军于全州，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。这时，广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。一时间，永历政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。
但永历政权内部仍然矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。1649－1650年，何腾蛟、瞿式耜先后在湘潭、桂林的战役中被俘杀，清军重新占领湖南、广西；其他刚刚收复的失地也相继丢掉了。不久，李过之子李来亨等农民军将领率部脱离南明政府，转移到巴东荆襄地区组成夔东十三家军，独立抗清。这支部队一直坚持到1664年。
综观1645－1651年间，南明军与清军作战中，败多胜少，大批南明的军队先后降清。先后丢失了江苏、安徽、浙江、江西、福建、两广、两湖等等领地，地盘尽失。直到以孙可望为主的大西军加入，再次改变了整个局势。
张献忠于1646年战死后，以其义子孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等人为主的大西军残部自1647年进占云南、贵州二省。1652年，南明永历政权接受孙可望和李定国的建议联合抗清建议，定都安龙。不久，以大西军余部为主体的南明军对清军展开了全面反击。李定国率军8万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙清定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡阳大捷，击毙清敬谨亲王尼堪，天下震动。同时，刘文秀亦出击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。东南沿海的张煌言、郑成功等的抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部，出现了南明时期第二次抗清斗争的高潮。
之后，刘文秀于四川用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，逼走李定国，自己统兵却在宝庆战役中失利。东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。之后李定国与郑成功联络，于1653年、1654年率军两次进军广东，约定与郑会师广州，一举收复广东，但郑军屡误约期，加上瘟疫流行，导致肇庆战役和新会战役没能成功。但郑成功部队并没有闲着，1656年，郑军取得泉州大捷，1657年又取得护国岭大捷。
灭亡
永历十年（1656年），孙可望秘谋篡位，引发了南明内部一场内讧，李定国拥永历帝至云南，次年大败孙可望，孙可望势穷降清。孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，云贵虚实尽为清军所知。永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州。年底吴三桂攻入云南，次年正月，下昆明，进入云南，永历帝狼狈西奔，进入缅甸（东吁王朝）。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸泄密导致未能大获全胜，南明军精锐损失殆尽，此即磨盘山血战。这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷的胜利，一度兵临南京城下，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，但郑成功沉着应战，取得厦门大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。永历十五年（1661年），吴三桂率清军入缅，索求永历帝，十二月缅甸东吁王朝国王平达力（莽达）将永历交予清军，次年四月永历帝与其子哀愍太子朱慈煊等被吴三桂处死于昆明。七月，李定国在真腊得知永历帝死讯，亦忧愤而死。而同年五月，郑成功亦于台湾急病而亡。
此后郑氏政权未再拥立皇帝或朱氏监国，而是继续奉永历为正朔。1683年，延平郡王郑克塽降清，清军占领台湾，宁靖王朱术桂自杀殉国，标志着大明最后一个政权的覆灭。
外交
南明时期，安南、日本、琉球、吕宋、占城也曾派使者入贡。隆武元年也曾颁登基诏书予琉球，并记载于琉球《历代宝案》一书。
南明弘光帝曾以对等的礼仪派使者左懋第诏谕，并称顺治帝为清国可汗。在诏书中，弘光帝提出四件事：要安葬崇祯帝及崇祯皇后、以山海关为界，关外土地给予清朝、每年十万岁币，并“犒金千两、银十万两、丝缎万匹、犒银三万两”、建国任便。意图令南明和清朝共存，通好议和。不过左懋第到北京被囚，使事失败。