崇祯六年底，义军主力在渑池县境内南渡黄河，史称“渑池渡”，自此义军扩散到河南、湖广、南直隶、四川等地。崇祯七年，马回回、过天星、满天星等人洗劫了湖北的郧阳六县，西入四川，攻破川东重镇夔州，天下震动。朝廷急调已升任右佥都御史的卢象升抚治郧阳。此时马回回等人返回湖广，在郧阳的黄龙滩和卢象升激战。明史载：“时蜀寇返楚者驻郧之黄龙滩，象升与总督陈奇瑜分道夹击，自乌林关、乜家沟、石泉坝、康宁坪、狮子山、太平河、竹木砭、箐口诸处，连战皆捷，斩馘五千六百有奇，汉南寇几尽。”当时聚集在郧阳附近的各方义军达到四十多万，卢象升的处境非常艰难，他的悍勇又一次表现的淋漓尽致，在深山绝谷中日夜追敌。在给外舅王带溪的几封信中，他描述了当时的情况：“不料一至郧阳，千难万苦......日在深山绝谷之中，千里无人之地，与士卒仆夫起居。”“或皇天相佑，数十万流寇雾灭烟消。”他当时只能祈祷老天保佑，但最终居然成功了。“郧事之难、之苦，海内所无。两月来督剿流寇，九战皆捷，斩首万余，地方已敉平矣。所难者收拾破残，图维善后耳。”（《卢象升疏牍》卷十二）安抚地方，收拾残局，也是他的长处。
崇祯八年，义军的战力发生了质的变化，洪承畴在这一年的奏疏里说：“先时贼避兵逃窜，今则迎兵对敌，左右埋伏，更番迭承，则剿杀之难也。贼人人有精骑，或跨双马，官兵马三步七，则追逐之难也。”（《怀陵流寇始终录》卷八）这年的正月，义军主力共十三家七十二营在河南荥阳聚会，推高迎祥为盟主。洪承畴试图围堵，但没有成功。义军横扫中原，转战千里，正月十五日，攻克凤阳，焚毁了朱明的老家祖坟。崇祯八年五月，卢象升迁右副都御史，巡抚湖广。六月，洪承畴最得力的部下曹文诏战败自杀。曹文诏是当时明军第一悍将，他死后，洪承畴的围剿计划完全失败。八月，明廷任命卢象升总理江北、河南、山东、湖广、四川军务，西北的剿匪由洪承畴负责，东南的则由卢象升负责。此时义军主力在中原活动，卢象升担负起剿匪的主要职责。不久卢象升兼总督山西、陕西军务，赐尚方剑，便宜行事。
崇祯八年十一月，闯王、扫地王、闯塌王、整齐王等攻打汝州和洛阳。卢象升昼夜兼程驰援，先在汝州击败了整齐王，整齐王随即和闯王等汇合围攻洛阳。“贼部众三十余万，连营百里，势甚盛。象升督副将李重镇、雷时声等击高迎祥于城西，用强弩射杀贼千余人。迎祥、李自成走，陷光州，象升复大破之确山。”闯王等人惨败后只得往东南行进，入南直隶，又一次逼近朱家的老巢凤阳。卢象升在后紧追不舍，先一步到达凤阳，于崇祯九年正月在凤阳大会诸将。这时，闯王、闯塌王、八大王、摇天动等七家义军数十万人疾攻滁州，卢象升率领总兵祖宽的关宁铁骑驰援，闯王措手不及，“贼连营俱溃，逐北五十里，朱龙桥至关山，积尸填沟委堑，滁水为不流。”闯王等人的残部不得不退回河南，在朱仙镇又被紧追的卢象升大败，只能向裕州、南阳一带奔窜。二月，“象升合宽、大乐、岱兵大破之七顶山，歼自成精骑殆尽。”这时义军消耗很大，对于明军而言，剿匪形势极其乐观。“(卢象升)遣使告湖广巡抚王梦尹、郧阳抚治宋祖舜曰：‘贼疲矣，东西邀击，前阻汉江，可一战歼也。’两人竟不能御。”三月，闯王率领闯塌天、蝎子块等九家义军的残部南渡汉水，经郧阳至兴安返回陕西。七月，起义军的总盟主高迎祥被陕西巡抚孙传庭俘虏，送京后遭凌迟处死。
崇祯九年七月，清军经由宣府、大同又一次入侵，劫掠京畿地区，京师告急，明廷诏令卢象升保卫京城，再赐尚方剑。起义军终于可以松一口气了，“（象升）既行，贼遂大逞，骎骁乎不可复制矣。”（《明史卢象升传》）
崇祯九年满清入侵的领兵官是阿济格和阿巴泰，八旗兵共十万将京师附近洗劫一空，克十二城，获人蓄十七万九千八百二十。卢象升进京时清军已经撤离。他们将抢来的汉族民间美女浓妆艳抹置在车上，奏着盛乐如同凯旋，还高举“各官免送”的木板。明朝的官兵却很有礼貌，跟在后面目送清军满载着子女金帛退出关外。九月二十二日，朝廷任命卢象升为总督宣（府）、大（同）、山西军务，卢象升要求陛辞，和崇祯面谈治理国家的策略，没有获得同意。
这个时期的卢象升是非常寂寞与痛苦的。他在给他外舅的信中写道：“甥以孑然一身，独处大风波患难之中，万死一生，为朝廷受任讨贼之事。海内竟无一人同心应手者，唯见虚谈横议之徒，坐啸画诺之辈，望恩修怨，挟忿忌功，胸鲜隙明，喙长三尺，动辄含沙而射，不杀不休。若非圣天子明察贤奸，任人不贰，则甥已早毙于刀锯鼎镬之下矣。”他的寂寞，在于找不到同心之人。岳武穆说文官不爱钱，武将不怕死，则天下太平。那时候恰好是满天下文官爱钱，武将怕死。坐在office里看文件批条子的衮衮诸公们，又一个个嘴有三尺长，对在战场上流血流汗的他诽谤不断，恨不得将他杀死。他在几年间由区区一个知府升至总理中原军务，感激的大概还是崇祯对他的信任。《明史》引用了他的一条奏章：“台谏诸臣，不问难易，不顾死生，专以求全责备。虽有长材，从何展布。臣与督臣，有剿法无堵法，有战法无守法。”两军对垒，需要随机应变，象他这样喜爱野战的人，正如岳武穆所言，“运用之妙，存乎一心”，廷臣言官们偏偏要妄加言论，他不得不表示愤怒。
他在《剿寇第一要策疏》中对义军越剿越多的事实作了最简单直接的解释：“民从贼，多起于饥寒；兵从贼，多缘于缺饷。”军民的暴动，是因为他们实在没法活下去了，剿匪的根本，还在于要让民众可以有活路。他的《靖寇绥民八则》为：“酌缓征之宜以延民命，勤修废之役以奠民居，通山泽之利以济民穷，戢刁告之风以降民害，禁差拘之拢以安民生，广招垦之术以裕民养，恤行户之苦以资民用，严驿递之归以苏民困。”
在给朋友的信中，他屡次发牢骚，“边地风尘，消磨气体，岂人而铁石乎？”只有江南家乡的美景，值得怀念，“塞北江南，梦思耿耿，故园松竹，相见何期？玉关人徒增怅耳。”他一再想念江南多病的老母，但“边事大坏，某素奉教于长者，不敢不尽心为之。”。
当时东北关外的大凌河已经失守，但松山锦州仍在，山海关防线仍很牢固。宣府、大同一带则形同虚设。在他的努力下，形势渐渐好转。第二年，军区屯田的粮食大丰收，崇祯谕令九边皆要学习宣大军区的榜样。
考察卢象升和崇祯的关系，是一件有趣的事，可惜资料实在缺乏。应该说崇祯在当时是很信任卢象升的，每次都将他放在最危急的地方。另外一件事也透露出些许信息。崇祯十年，户部尚书侯恂（侯方域之父）下狱，吏部尚书郑三俊故意轻判，崇祯大怒，将郑三俊也下狱。侯恂和郑三俊都是正直有声誉的人，许多大臣都上疏救援他们，但崇祯不同意，“宣大总督卢象升复救之”，崇祯终于同意了。对于崇祯来说，这相当不容易。
崇祯八年，义军的战力发生了质的变化，洪承畴在这一年的奏疏里说：“先时贼避兵逃窜，今则迎兵对敌，左右埋伏，更番迭承，则剿杀之难也。贼人人有精骑，或跨双马，官兵马三步七，则追逐之难也。”（《怀陵流寇始终录》卷八）这年的正月，义军主力共十三家七十二营在河南荥阳聚会，推高迎祥为盟主。洪承畴试图围堵，但没有成功。义军横扫中原，转战千里，正月十五日，攻克凤阳，焚毁了朱明的老家祖坟。崇祯八年五月，卢象升迁右副都御史，巡抚湖广。六月，洪承畴最得力的部下曹文诏战败自杀。曹文诏是当时明军第一悍将，他死后，洪承畴的围剿计划完全失败。八月，明廷任命卢象升总理江北、河南、山东、湖广、四川军务，西北的剿匪由洪承畴负责，东南的则由卢象升负责。此时义军主力在中原活动，卢象升担负起剿匪的主要职责。不久卢象升兼总督山西、陕西军务，赐尚方剑，便宜行事。
崇祯八年十一月，闯王、扫地王、闯塌王、整齐王等攻打汝州和洛阳。卢象升昼夜兼程驰援，先在汝州击败了整齐王，整齐王随即和闯王等汇合围攻洛阳。“贼部众三十余万，连营百里，势甚盛。象升督副将李重镇、雷时声等击高迎祥于城西，用强弩射杀贼千余人。迎祥、李自成走，陷光州，象升复大破之确山。”闯王等人惨败后只得往东南行进，入南直隶，又一次逼近朱家的老巢凤阳。卢象升在后紧追不舍，先一步到达凤阳，于崇祯九年正月在凤阳大会诸将。这时，闯王、闯塌王、八大王、摇天动等七家义军数十万人疾攻滁州，卢象升率领总兵祖宽的关宁铁骑驰援，闯王措手不及，“贼连营俱溃，逐北五十里，朱龙桥至关山，积尸填沟委堑，滁水为不流。”闯王等人的残部不得不退回河南，在朱仙镇又被紧追的卢象升大败，只能向裕州、南阳一带奔窜。二月，“象升合宽、大乐、岱兵大破之七顶山，歼自成精骑殆尽。”这时义军消耗很大，对于明军而言，剿匪形势极其乐观。“(卢象升)遣使告湖广巡抚王梦尹、郧阳抚治宋祖舜曰：‘贼疲矣，东西邀击，前阻汉江，可一战歼也。’两人竟不能御。”三月，闯王率领闯塌天、蝎子块等九家义军的残部南渡汉水，经郧阳至兴安返回陕西。七月，起义军的总盟主高迎祥被陕西巡抚孙传庭俘虏，送京后遭凌迟处死。
崇祯九年七月，清军经由宣府、大同又一次入侵，劫掠京畿地区，京师告急，明廷诏令卢象升保卫京城，再赐尚方剑。起义军终于可以松一口气了，“（象升）既行，贼遂大逞，骎骁乎不可复制矣。”（《明史卢象升传》）
崇祯九年满清入侵的领兵官是阿济格和阿巴泰，八旗兵共十万将京师附近洗劫一空，克十二城，获人蓄十七万九千八百二十。卢象升进京时清军已经撤离。他们将抢来的汉族民间美女浓妆艳抹置在车上，奏着盛乐如同凯旋，还高举“各官免送”的木板。明朝的官兵却很有礼貌，跟在后面目送清军满载着子女金帛退出关外。九月二十二日，朝廷任命卢象升为总督宣（府）、大（同）、山西军务，卢象升要求陛辞，和崇祯面谈治理国家的策略，没有获得同意。
这个时期的卢象升是非常寂寞与痛苦的。他在给他外舅的信中写道：“甥以孑然一身，独处大风波患难之中，万死一生，为朝廷受任讨贼之事。海内竟无一人同心应手者，唯见虚谈横议之徒，坐啸画诺之辈，望恩修怨，挟忿忌功，胸鲜隙明，喙长三尺，动辄含沙而射，不杀不休。若非圣天子明察贤奸，任人不贰，则甥已早毙于刀锯鼎镬之下矣。”他的寂寞，在于找不到同心之人。岳武穆说文官不爱钱，武将不怕死，则天下太平。那时候恰好是满天下文官爱钱，武将怕死。坐在office里看文件批条子的衮衮诸公们，又一个个嘴有三尺长，对在战场上流血流汗的他诽谤不断，恨不得将他杀死。他在几年间由区区一个知府升至总理中原军务，感激的大概还是崇祯对他的信任。《明史》引用了他的一条奏章：“台谏诸臣，不问难易，不顾死生，专以求全责备。虽有长材，从何展布。臣与督臣，有剿法无堵法，有战法无守法。”两军对垒，需要随机应变，象他这样喜爱野战的人，正如岳武穆所言，“运用之妙，存乎一心”，廷臣言官们偏偏要妄加言论，他不得不表示愤怒。
他在《剿寇第一要策疏》中对义军越剿越多的事实作了最简单直接的解释：“民从贼，多起于饥寒；兵从贼，多缘于缺饷。”军民的暴动，是因为他们实在没法活下去了，剿匪的根本，还在于要让民众可以有活路。他的《靖寇绥民八则》为：“酌缓征之宜以延民命，勤修废之役以奠民居，通山泽之利以济民穷，戢刁告之风以降民害，禁差拘之拢以安民生，广招垦之术以裕民养，恤行户之苦以资民用，严驿递之归以苏民困。”
在给朋友的信中，他屡次发牢骚，“边地风尘，消磨气体，岂人而铁石乎？”只有江南家乡的美景，值得怀念，“塞北江南，梦思耿耿，故园松竹，相见何期？玉关人徒增怅耳。”他一再想念江南多病的老母，但“边事大坏，某素奉教于长者，不敢不尽心为之。”。
当时东北关外的大凌河已经失守，但松山锦州仍在，山海关防线仍很牢固。宣府、大同一带则形同虚设。在他的努力下，形势渐渐好转。第二年，军区屯田的粮食大丰收，崇祯谕令九边皆要学习宣大军区的榜样。
考察卢象升和崇祯的关系，是一件有趣的事，可惜资料实在缺乏。应该说崇祯在当时是很信任卢象升的，每次都将他放在最危急的地方。另外一件事也透露出些许信息。崇祯十年，户部尚书侯恂（侯方域之父）下狱，吏部尚书郑三俊故意轻判，崇祯大怒，将郑三俊也下狱。侯恂和郑三俊都是正直有声誉的人，许多大臣都上疏救援他们，但崇祯不同意，“宣大总督卢象升复救之”，崇祯终于同意了。对于崇祯来说，这相当不容易。