登上帝位
天启七年（1627年），年仅廿二岁的明熹宗朱由校驾崩，由于朱由校三名儿子皆早夭，他唯一在世的弟弟朱由检继承皇位，当时朱由检年仅十六岁，是为崇祯帝。朱由检即位后，面对着危机四伏的政治局面，殷切地寻求治国良方，勤于政务，事必躬亲。崇祯十五年（1642年）七月初九，因“偶感微恙”而临时传免早朝，竟遭辅臣的批评，崇祯连忙自我检讨。
天启七年十一月（1627年），崇祯帝在铲除魏忠贤的羽翼崔呈秀之后，再将其贬至凤阳。途至直隶阜城，魏忠贤得知大势已去，遂与一名太监自缢而亡。此后崇祯帝又杀客氏，崔呈秀自尽，其阉党二百六十余人或处死、或发配、或终身禁锢。与此同时，平反冤狱，重新启用天启年间被罢黜的官员。起用袁崇焕为兵部尚书，赐予尚方宝剑，托付他收复全辽的重任。
面对困局
自崇祯元年（1628年）起，中国北方大旱，赤地千里，寸草不生，《汉南续郡志》记，“崇祯元年，全陕天赤如血。五年大饥，六年大水，七年秋蝗、大饥，八年九月西乡旱，略阳水涝，民舍全没。九年旱蝗，十年秋禾全无，十一年夏飞蝗蔽天……十三年大旱……十四年旱”。崇祯朝以来，陕西年年有大旱，百姓多流离失所。崇祯二年五月正式议裁陕北驿站，驿站兵士李自成失业。崇祯三年（1630年）陕西又大饥，陕西巡按马懋才在《备陈大饥疏》上说百姓争食山中的蓬草，蓬草吃完，剥树皮吃，树皮吃完，只能吃观音土，最后腹胀而死，六年，“全陕旱蝗，耀州、澄城县一带，百姓死亡过半”。
崇祯七年，家住河南的前兵部尚书吕维祺上书朝廷：“盖数年来，臣乡无岁不苦荒，无月不苦兵，无日不苦挽输。庚午（崇祯三年）旱；辛未旱；壬申大旱。野无青草，十室九空。……村无吠犬，尚敲催征之门；树有啼鹃，尽洒鞭扑之血。黄埃赤地，乡乡几断人烟；白骨青磷，夜夜似闻鬼哭。欲使穷民之不化为盗，不可得也”。旱灾又引起蝗灾，使得灾情更加扩大。河南于崇祯十年、十一年、十二年、十三年皆有蝗旱，“人相食，草木俱尽，土寇并起”，其饥民多从“闯王”李自成。崇祯十三、十四年，“南北俱大荒……死人弃孩，盈河塞路。”
十四年，左懋第督催漕运，道中驰疏言：“臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。”保定巡抚徐标被召入京时说：“臣自江推来数千里，见城陷处固荡然一空，即有完城，亦仅余四壁城隍，物力已尽，蹂躏无余，蓬蒿满路，鸡犬无音，未遇一耕者，成何世界!”这时华北各省又疫疾大起，朝发夕死。“至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”，崇祯十四年七月，疫疾从河北地区传染至北京，崇祯十六年，北京人口死亡近四成。十室九空。
内忧外患
江南在崇祯十三年遭大水，十四年有旱蝗并灾，十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。
为剿流寇，崇祯帝先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象昇，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。
此时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。加上崇祯帝求治心切，生性多疑，刚愎自用，因此在朝政中屡铸大错：前期铲除专权宦官，后期又重用宦官，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”崇祯帝说：“朕御极之初，摄还内镇，举天下大事悉以委大小臣工，比者多营私图，因协民艰，廉通者又迁疏无通。己已之冬，京城被攻，宗社震惊，此士大夫负国家也。清写明史崇祯帝中后金反间计，自毁长城，冤杀袁崇焕；世传皇太极施反间计，捕捉两名明宫太监，然后故意让两人以为听见满清将军之间的耳语，谓袁崇焕与满人有密约，皇太极再放其中一名太监回京。崇祯帝中计，以为袁崇焕谋反。这种讲法终明之世并无所本，仅流行于乾隆之后。一些学者倾向于相信崇祯帝杀袁崇焕，并非是皇太极的反间计得逞。由于袁崇焕是囚禁半年后才被处死的，不大可能是因一时激愤误杀。事实上，崇祯帝生性多疑，所以仅擅杀毛文龙一事，便足以使崇祯帝心存忌惮。再者毛文龙旧部大都误认为是皇帝要杀毛文龙，于是把怨恨转移到皇帝身上，大举哗变，造成日后一连串悲剧事件的发生，终于致使前线态势一发不可收拾。袁崇焕不能不为此负责。
随着局势的日益严峻，崇祯帝的滥杀也日趋严重，总督中被诛者七人，巡抚被戮者十一人。崇祯帝亦知不能两面作战，私底下同意议和，但被明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此崇祯帝对于和议之事，始终左右为难，他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象昇立即告诉皇帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已！”，崇祯帝只能辩称根本就没有议和之事，卢象昇最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。
崇祯十五年（1642年），松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯又想和满清议和而和兵部尚书陈新甲暗中商议计划，后来陈新甲因泄漏议和之事被崇祯处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年（1644年）明王朝面临没顶之灾，崇祯帝召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从？”在陈演、光时亨等反对和不情愿负责之下未能下决心迁都南京。事后崇祯帝指责光时亨：“阻朕南迁，本应处斩，姑饶这遭。”后来，崇祯再次跟李明睿和左都御李邦华复议南迁的计划，并要大学士陈演担当责任，陈演不情愿，于是在不久后被罢职。第二次南迁计划失败后，崇祯让驸马巩永固代口要求重臣守京师，并以“圣驾南巡，征兵亲讨”为由出京，诸臣唯恐自己因皇帝不在京城而变成农民军发泄怒火的替死鬼，故依然不让崇祯离京。
此时，农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢？”崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。
自缢殉国
崇祯十六年正月，李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府，张献忠部陷蕲州，明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年（1644年）三月一日，大同失陷，北京危急，初四日，崇祯任吴三桂为平西伯，飞檄三桂入卫京师，起用吴襄提督京营。六日，李自成陷宣府，太监杜勋投降，十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，太监曹化淳说：“忠贤若在，时事必不至此。”三月十六日，昌平失守，十七日，围攻北京城。三月十八日，贼军以飞梯攻西直、平则、德胜诸门，守军或逃、或降。下午，曹化淳开彰仪门（一说是十九日王相尧开宣武门，另张缙彦守正阳门，朱纯臣守朝阳门，一时俱开，二臣迎门拜贼，贼登城，杀兵部侍郎王家彦于城楼，刑部侍郎孟兆祥死于城门下），李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，思宗在宫中饮酒长叹：“苦我民尔！”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。崇祯帝命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。又逼周后自杀，手刃袁妃（未死）、长平公主（未死）、昭仁公主。
然后思宗手执三眼枪与数十名太监骑马出东华门，被乱箭所阻，再跑到齐化门（朝阳门），成国公朱纯臣闭门不纳，后转向安定门，此地守军已经星散，大门深锁，太监以利斧亦无法劈开。三月十九日拂晓，大火四起，重返皇宫，城外已经是火光映天。此时天色将明，崇祯在前殿鸣钟召集百官，却无一人前来，崇祯帝说：“诸臣误朕也，国君死社稷，二百七十七年之天下，一旦弃之，皆为奸臣所误，以至于此。”最后在景山老歪脖子树上自缢身亡，死时光着左脚，右脚穿着一只红鞋。死于崇祯甲申三月十九日丑时，时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。上吊死前于蓝色袍服上大书其遗书：
““朕自登极（或作登基）十有七年，虽朕凉德藐躬（或作薄德匪躬），上干天咎（或作天谴、天怒），致逆贼直逼京师，然皆诸臣之误朕也。朕死无面目见祖宗于地下，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂朕尸，勿伤百姓一人。””
三月二十一日尸体被发现，大顺军将崇祯帝与周皇后的尸棺移出宫禁，在东华门示众，也允许投降的诸臣前往送葬，只是人数不多，“诸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨过之”，只有主事刘养贞极其悲痛，梓宫暂厝在紫禁城北面的河边。
崇祯帝死后，自杀官员有户部尚书倪元璐、工部尚书范景文、左都御史李邦华、左副都御史施邦曜、大理寺卿凌义渠、太常寺卿吴麟征、左中允刘理顺、刑部右侍郎孟兆祥等，驸马都尉巩永固全家自杀，新乐伯刘文炳全家自杀，太监自杀者以百计，战死在千人以上。宫女自杀者三百余人。绅生生员等七百多家举家自杀。四月四日，昌平州吏赵一桂等人将崇祯与皇后葬入昌平县田贵妃的墓穴之中，清朝以“帝礼改葬，令臣民为服丧三日，谥曰庄烈愍皇帝，陵曰思陵”。