称王
1639年张献忠在谷城（位于湖北襄樊）重新起义，李自成从商洛山中率数千人马杀出。1640年李自成趁明军主力在四川追剿张献忠之际入河南，收留饥民，郑廉在《豫变纪略》载李自成大赈饥民的盛况：“向之朽贯红粟，贼乃藉之，以出示开仓而赈饥民。远近饥民荷锄而往，应之者如流水，日夜不绝，一呼百万，而其势燎原不可扑”。自此李自成军队发展到数万，提出“均田免赋”口号，即民歌之“迎闯王，不纳粮。”崇祯十四年正月二十日（1641年1月）攻克洛阳，杀万历皇帝的儿子福王朱常洵，从后园弄出几头鹿，与福王的肉一起共煮，名为“福禄宴”，与将士们共享。称“奉天倡义文武大元帅”。之后在一年半之内三围省城开封未果，最后一次1642年黄河决堤冲毁开封。先后杀死陕西总督傅宗龙、汪乔年。10月在河南郏县败明陕西巡抚孙传庭。与此同时明朝对清朝战事不利，3月，洪承畴降清。11月，清军第五次入塞，深入山东，掠走36万人。
1643年1月李自成在襄阳称“新顺王”。3月，杀与之合军的农民领袖罗汝才。4月杀叛将袁时中。5月张献忠克武昌建立“大西”政权。10月，李自成攻破潼关，杀死督师孙传庭，占领陕西全省。1644年1月李自成在西安称帝，以李继迁为太祖，建国号“大顺”。
入京
崇祯十七年（1644年）一月李自成东征北京，突破宁武关，杀守关总兵周遇吉，攻克太原、大同、宣府等地，明朝官吏姜瑞、王承胤纷纷来降，又连下居庸关、昌平，三月十七日半夜，守城太监曹化淳率先打开外城西侧的广甯门，农民军由此进入今复兴门南郊一带。三月十八日，李自成派在昌平投降的太监杜勋入城与崇祯秘密谈判。据《小腆纪年附考》卷4载，李自成提出的条件为：“闯人马强众，议割西北一带分国王并犒赏军百万，退守河南……闯既受封，愿为朝廷内遏群寇，尤能以劲兵助剿辽藩。但不奉诏与觐耳。”双方谈判破裂。三月十九日清晨，兵部尚书张缙彦主动打开正阳门，迎刘宗敏率军，崇祯皇帝在景山自缢，李自成下令予以“礼葬”，在东华门外设厂公祭，后移入佛寺。二十七日，葬于田贵妃墓中。李自成入住紫禁城，封宫女窦美仪为妃。大顺军进城之初京城秩序尚好，店铺营业如常。但从二十七日起，大顺军开始拷掠明官，四处抄家，规定助饷额为“中堂十万，部院京堂锦衣七万或五万三万，道科吏部五万三万，翰林三万二万一万，部属而下则各以千计”，刘宗敏制作了五千具夹棍，“木皆生棱，用钉相连，以夹人无不骨碎。”城中恐怖气氛逐渐凝重，人心惶惶，“凡拷夹百官，大抵家资万金者，过逼二三万，数稍不满，再行严比，夹打炮烙，备极惨毒，不死不休”，谈迁《枣林杂俎》称死者有1600余人。李自成手下士卒抢掠，臣将骄奢，“杀人无虚日，大抵兵丁掠抢民财者也”。四月十四日，西长安街出现告示：“明朝天数未尽，人思效忠，定于本月二十日立东宫为皇帝，改元义兴元年。”十三日，由李自成亲率十万大军奔赴山海关征讨吴三桂。
据说李自成进北京后，从宫中搜出内帑“银三千七百万锭，金一千万锭”，“旧有镇库金积年不用者三千七百万锭，锭皆五百（十？）两，镌有永乐字”（《明季北略》卷二十）。时人许重熙在《明季甲乙两年汇略》借谈迁之口谓曰：“损其奇零，即可代两年加派，乃今日考成，明日搜括，海内骚然，而扃钥如故，岂先帝未睹遗籍耶？不胜追慨矣。”但可信度并不高。计六奇认为：“予谓果有如此多金，须骡马一千八百五十万方可载之，即循环交负，亦非计月可毕，则知斯言未可信。”据梁方仲估计，1390年至1486年，中国国内白银总产量只有三千万两上下。明亡前，虽有大量白银流入，但也只有四千五百万两。
覆灭
四月二十一日，李自成与驻守山海关将领吴三桂进行一片石战役。战至四月二十二日，吴军渐渐不支。吴三桂乃降于清朝摄政王多尔衮，两军联手击溃李自成，主将刘宗敏受伤，急令撤退。二十六日李自成逃到京城，仅三万余人，二十九日李自成在北京称帝，怒杀吴三桂家大小34口，次日逃往西安，由山西、河南两路彻退。临行前火烧紫禁城和北京的部分建筑，七月渡黄河败归西安，不久，弃西安，经蓝田，商州，走武关。由于南明弘光帝朝廷的建立和大顺军的节节败退，很多投降大顺的原明朝将领复投南明或清朝，李自成于是疑心日盛，终于妄杀李岩等人，致使人心离散。
顺治元年（1644年）十二月，清军出击潼关，大顺军列阵迎战，清军因主力及大炮尚未到达，坚守不战。顺治二年（1645年）清军以红衣大炮攻破潼关，李自成采避战的方式流窜，经襄阳入湖北，试图与武昌的明朝总兵左良玉联合抗清，左良玉东进南京去南明朝廷“清君侧”征讨马士英病死途中。4月李自成入武昌，但被清军一击即溃。5月在江西再败，于1645年神秘消失。
失踪之迷
出家说
另说李自成兵败后脱逃，在湖南省石门县夹山寺削发为僧，名奉天玉和尚，至康熙十三年（1674年）圆寂于该寺。又说李自成隐居到甘肃兰州青城。何璘《书李自成传后》曾记载：“李自成实窜澧州。因旁询故老，闻自成由公安（今湖北省公安县）奔澧（今湖南省澧县），其下多散亡，至清化驿（今澧县境），随十余骑走牯牛坝（今临澧县境），复弃骑去，独窜石门夹山寺为僧，今其坟尚在云。”《湖南通志》载，何璘号十樵，系宛平举人。在乾隆十一年（1746）调任澧州知州，因修澧志，得九溪卫教授孙某所告，谓石门夹山寺已故和尚奉天玉即李自成，经过一番实地考察和考证，撰写《书李自成传后》一篇，以纠正《明史》李传所记。根据湖南常德人周新国、周波所着《武陵藏珍-沅澧流域历史文化图说》一书及书中收集到的流散在澧水流域的文物说明，何璘所记“李自成禅隐夹山寺”应是可信的。1981年考古工作者在石门夹山风景区夹山寺清理了奉天玉大和尚墓，经专家考证奉天玉大和尚即为李自成，并在墓葬的基础上修建了一座陵园。1993年10月28日全国李自成学术研讨会在石门召开，会上肯定李自成兵败禅隐夹山寺，化名奉天玉，并圆寂于此。
但后来也有文章指称，1979年后通山与石门两地相互争夺李自成安葬地，是经济利益所致，其论据也是以此为目的编造而成。
湖北九宫山被杀说
清末至20世纪中叶，主流观点认为李自成被杀于湖北省通城县九宫山。1955年，通城县重修李自成墓，郭沫若题写墓碑。通山县一名教师引当地程氏族谱，得出李自成死于通山县九宫山的说法。此说，得到郭沫若在内的众多学者支持。郭沫若声明注销原题词，迁移墓碑。在通山县九宫山牛迹岭的一处清代无名墓葬，被认为是李自成墓或李自成部将墓地。1988年，列为第三批全国重点文物保护单位。
湖南归隐说
《明季北略》持此说法。丁玲自称李自成后人，也持此说法。