嘉靖六年九月桂萼改吏部左侍郎，旋升礼部尚书兼翰林学士，明代尚书兼学士自桂萼始。任礼部甫逾月，迁吏部尚书，获赐银章两枚，文曰“忠诚静慎”、“绳愆匡违”，和内阁辅臣一样，桂萼获得了密疏言事的特殊权利。七年正月，加太子太保。《明伦大典》书成，加少保兼太子太傅。八年二月，以本官兼武英殿大学士，入阁预机务。
创立一条鞭法
桂萼执政后，发舒多年以来的政治抱负，革除现实社会中的不合理现象，积极主张均平赋役和清丈土地。桂萼久任地方，熟知下情，他悉心研究基层政权下的赋役之法，看到了业已推行的均徭法和十段册法的局限性。均徭法中的户等划分标准很不一致，户等一样，而实际丁产可能相去甚远；户等一样就要承担同等的差役。均徭法行之不久，它的弊病就暴露出来了。再说十段册法，实施其法必须对各户丁粮作彻底清理，在此基础上均分十段，乃能奏效。然而此地十段和彼地十段的丁产仍很难一致，徭役的负担仍不均平。桂萼根据自己的经验，向朝廷提出了最新的赋役改革意见。嘉靖九年（1530）十月，桂萼进呈《任民考》疏，提出取消照黄册派定年份轮役的老办法，改以一省之丁粮供一省之役。时户部尚书梁材根据桂萼的建议，规定了新的赋役征法：“合将十甲丁粮总于一里，各里丁粮总于一州一县，各州县丁粮总于一府，各府丁粮总于一布政司。而布政司通将一省丁粮均派一省徭役，内量除优免之数，每粮一石编银若干，每丁审银若干，斟酌繁简，通融科派，造定册籍，行令各府州县，永为遵行。”①根据桂萼的意见颁布的赋役征法奠定了“一条鞭法”的基本原则。桂萼在改革方面承续了赋和役合并以及化繁为简的趋势，把各种役目并为一项，按丁粮一次编定，俱于秋粮征收。桂萼的主张比同时代的十段册等改革完善得多彻底得多，他的改革方略是明代各类赋役改革的总结。
同桂萼相先后，许多地方行政官员都推行了赋役的改革措施。万镗提出赋役的均平应“在县不止以里论，而当均于一县。在州不止以县论，而当均于一州。在府而所均当益广矣”①。万镗所论，限于一府，而桂萼提出了在一布政司范围内通融科派，均平负担。不难看出，桂萼创立了一条鞭的赋役征收法则，又以内阁大臣的身份在朝廷中倡导实行，他比同代改革者高出一头，较之于顽固守旧反对赋役改革的前内阁首辅杨廷和，不啻霄壤之别。②中国封建社会的赋役制度的发展，从两税到一条鞭法，是一个划时代的转折，桂萼在这个变革中作出了巨大的贡献。
在桂萼的赋役改革实践中，均丈土地是改革的前提条件，桂萼极为重视均丈土地的工作。他认识到只有把欺隐的土地清理出来，登记入册，朝廷按丁产佥派徭役的原则才能切实贯彻，桂萼多次上疏，强调重新丈量土地的重要性和急迫性。他在《进任民考疏》中指出：“臣闻仁政必自经界始，今之经界存乎版图。自正统末，天下吏阴坏版图，诸色田土散漫参错，难以检讨。”桂萼还提醒世宗，势家豪强总是反对丈量土地，朝廷要下决心，要由有关大员会议其事，订出实施措施方案，才能有效地完成清丈工作。土地一经清丈，版籍澄清，各种违法行为就难以掩盖。桂萼丈量土地的主张产生了很大的影响，均丈土地的意义为许多士大夫所认识，世宗朝郭弘化、唐龙、简霄、顾鼎臣都继桂萼之后，疏请核实田亩，均丈土地。据各种史籍记载反映，嘉靖年间有许多地方都进行了均丈土地的工作。
宦海沉浮
桂萼还积极会同张璁，在嘉靖前期进行政治改革，肃清言路，加强都察院的监察职能，清理翰林院积弊，改变正德以来内阁控制翰林院以及内阁同六部结党营私的现象。桂萼还用世宗所赐银章密疏奏事，请“除百数十年弊习，罢还镇守”①，襄助张璁请撤除镇守内臣之举。
桂萼等大礼诸臣以议礼为手段取得政治权力，在论资排辈和等级观念极强的封建士大夫中，被认为逢君干进。许多重要人物赞成其议礼主张，但在政治上却同桂萼等人保持距离，如胡世宁、王守仁等。桂萼等在朝中仍显势孤力单。此外，守旧派政治势力虽经打击，仍寻找机会向桂萼等实施反扑，甚至达到不择手段的程度。如羽林指挥刘永昌越位妄奏，硬说都督桂勇与桂萼同族，表面上请削桂勇兵权，实则动摇桂萼的地位。旧党甚至利用星变为言，阻遏改革。
桂萼和张璁在议大礼中密切合作，取得了对杨廷和集团斗争的胜利，其后又锐意革弊，取得了显著的政绩。入阁后，桂萼与张璁逐渐失和，遭到夏言势力的攻击，而使大礼诸臣蒙受损失。在大礼诸臣中，有不少王学的弟子，如方献夫、黄绾等，桂萼和张璁反对程颐的濮议，对王守仁带有新倾向的学术思想持包容的态度。桂萼等执政后，推荐王守仁任总督两广兼巡抚。桂萼希望对两广土酋实现有效的控制，为明朝建立巩固的边疆和屏障，防止安南莫登庸的向北扩张。王守仁平定了思州、田州卢苏、王受的叛乱。为防止归顺的土酋复起叛乱，桂萼要求王守仁久任两广，责以抚处三年。会王守仁疾作，举郧阳巡抚林富自代，不俟命下而径归。桂萼恶王守仁不奉行自己的靖边之策，两人关系恶化。王守仁死后，桂萼攻击王守仁并请申禁其学。方献夫、霍韬又各上疏替王守仁辩解，大礼诸臣意见各不相同，杨一清、陆粲乘隙攻击，八年八月桂萼和张璁一度被解职，遭受重大挫折。九年四月后被召回入阁，翌年正月引疾乞归，八月卒于家。赠太傅，谥文襄。桂萼著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》。
创立一条鞭法
桂萼执政后，发舒多年以来的政治抱负，革除现实社会中的不合理现象，积极主张均平赋役和清丈土地。桂萼久任地方，熟知下情，他悉心研究基层政权下的赋役之法，看到了业已推行的均徭法和十段册法的局限性。均徭法中的户等划分标准很不一致，户等一样，而实际丁产可能相去甚远；户等一样就要承担同等的差役。均徭法行之不久，它的弊病就暴露出来了。再说十段册法，实施其法必须对各户丁粮作彻底清理，在此基础上均分十段，乃能奏效。然而此地十段和彼地十段的丁产仍很难一致，徭役的负担仍不均平。桂萼根据自己的经验，向朝廷提出了最新的赋役改革意见。嘉靖九年（1530）十月，桂萼进呈《任民考》疏，提出取消照黄册派定年份轮役的老办法，改以一省之丁粮供一省之役。时户部尚书梁材根据桂萼的建议，规定了新的赋役征法：“合将十甲丁粮总于一里，各里丁粮总于一州一县，各州县丁粮总于一府，各府丁粮总于一布政司。而布政司通将一省丁粮均派一省徭役，内量除优免之数，每粮一石编银若干，每丁审银若干，斟酌繁简，通融科派，造定册籍，行令各府州县，永为遵行。”①根据桂萼的意见颁布的赋役征法奠定了“一条鞭法”的基本原则。桂萼在改革方面承续了赋和役合并以及化繁为简的趋势，把各种役目并为一项，按丁粮一次编定，俱于秋粮征收。桂萼的主张比同时代的十段册等改革完善得多彻底得多，他的改革方略是明代各类赋役改革的总结。
同桂萼相先后，许多地方行政官员都推行了赋役的改革措施。万镗提出赋役的均平应“在县不止以里论，而当均于一县。在州不止以县论，而当均于一州。在府而所均当益广矣”①。万镗所论，限于一府，而桂萼提出了在一布政司范围内通融科派，均平负担。不难看出，桂萼创立了一条鞭的赋役征收法则，又以内阁大臣的身份在朝廷中倡导实行，他比同代改革者高出一头，较之于顽固守旧反对赋役改革的前内阁首辅杨廷和，不啻霄壤之别。②中国封建社会的赋役制度的发展，从两税到一条鞭法，是一个划时代的转折，桂萼在这个变革中作出了巨大的贡献。
在桂萼的赋役改革实践中，均丈土地是改革的前提条件，桂萼极为重视均丈土地的工作。他认识到只有把欺隐的土地清理出来，登记入册，朝廷按丁产佥派徭役的原则才能切实贯彻，桂萼多次上疏，强调重新丈量土地的重要性和急迫性。他在《进任民考疏》中指出：“臣闻仁政必自经界始，今之经界存乎版图。自正统末，天下吏阴坏版图，诸色田土散漫参错，难以检讨。”桂萼还提醒世宗，势家豪强总是反对丈量土地，朝廷要下决心，要由有关大员会议其事，订出实施措施方案，才能有效地完成清丈工作。土地一经清丈，版籍澄清，各种违法行为就难以掩盖。桂萼丈量土地的主张产生了很大的影响，均丈土地的意义为许多士大夫所认识，世宗朝郭弘化、唐龙、简霄、顾鼎臣都继桂萼之后，疏请核实田亩，均丈土地。据各种史籍记载反映，嘉靖年间有许多地方都进行了均丈土地的工作。
宦海沉浮
桂萼还积极会同张璁，在嘉靖前期进行政治改革，肃清言路，加强都察院的监察职能，清理翰林院积弊，改变正德以来内阁控制翰林院以及内阁同六部结党营私的现象。桂萼还用世宗所赐银章密疏奏事，请“除百数十年弊习，罢还镇守”①，襄助张璁请撤除镇守内臣之举。
桂萼等大礼诸臣以议礼为手段取得政治权力，在论资排辈和等级观念极强的封建士大夫中，被认为逢君干进。许多重要人物赞成其议礼主张，但在政治上却同桂萼等人保持距离，如胡世宁、王守仁等。桂萼等在朝中仍显势孤力单。此外，守旧派政治势力虽经打击，仍寻找机会向桂萼等实施反扑，甚至达到不择手段的程度。如羽林指挥刘永昌越位妄奏，硬说都督桂勇与桂萼同族，表面上请削桂勇兵权，实则动摇桂萼的地位。旧党甚至利用星变为言，阻遏改革。
桂萼和张璁在议大礼中密切合作，取得了对杨廷和集团斗争的胜利，其后又锐意革弊，取得了显著的政绩。入阁后，桂萼与张璁逐渐失和，遭到夏言势力的攻击，而使大礼诸臣蒙受损失。在大礼诸臣中，有不少王学的弟子，如方献夫、黄绾等，桂萼和张璁反对程颐的濮议，对王守仁带有新倾向的学术思想持包容的态度。桂萼等执政后，推荐王守仁任总督两广兼巡抚。桂萼希望对两广土酋实现有效的控制，为明朝建立巩固的边疆和屏障，防止安南莫登庸的向北扩张。王守仁平定了思州、田州卢苏、王受的叛乱。为防止归顺的土酋复起叛乱，桂萼要求王守仁久任两广，责以抚处三年。会王守仁疾作，举郧阳巡抚林富自代，不俟命下而径归。桂萼恶王守仁不奉行自己的靖边之策，两人关系恶化。王守仁死后，桂萼攻击王守仁并请申禁其学。方献夫、霍韬又各上疏替王守仁辩解，大礼诸臣意见各不相同，杨一清、陆粲乘隙攻击，八年八月桂萼和张璁一度被解职，遭受重大挫折。九年四月后被召回入阁，翌年正月引疾乞归，八月卒于家。赠太傅，谥文襄。桂萼著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》。