攻取台湾
自从隆武二年十二月（1647年1月）在小金门（今金门县烈屿乡）起兵抗清后，郑军转战浙、闽、粤等行省东南沿海，多次帮助明朝宗室与民众渡海定居台湾及东南亚各地。此外，郑成功让华商领取郑府令牌和“国姓爷”旗号，以帮助保护华人在海外经商时的安全；当时确有很多海外华商采取此法，而得以安全出海经商。然而，统领数万人的大军抗清，却始终无法取得较大的根据地，郑成功被迫必须通过海外贸易筹备粮饷。当时荷兰人常劫夺郑氏和海外华人至东南亚商船，郑成功多次派出水军打击荷兰舰队，并于永历十年（1656年）到十四年（1660年）期间两次警告荷兰人，除非荷兰人停止劫夺华人的商船，郑氏将不会与荷兰贸易。
北伐南京失败后，郑成功所部元气大伤，并且面临军粮不足的问题；为了解决大军的后勤给养问题，郑成功决定听从何斌之建议夺取时由荷兰东印度公司支配的台湾。
永历十五年（1661年，清顺治十八年），郑成功亲率将士二万五千、战船数百艘，自金门料罗湾出发，经澎湖向台湾进军。荷兰当局于福尔摩沙岛西南建有两大防御要塞，一为位于大员（今台南市安平区）的热兰遮城（Fort Zeelandia），二为位于台江内陆赤崁地方（今台南市中西区）的普罗民遮城（Provintia）。同年三月十四日（西历4月12日）和二十四日（西历4月22日），郑成功两次写信给揆一，令其投降。使者说：“此地非尔所有，乃前太师练兵之所。今藩主前来，是复其故土。”[32]后来《台湾通史》收录〈与荷兰守将书〉则与当时荷兰所记书信不同，因此〈与荷兰守将书〉被学者认为可疑甚至可能是杜撰的。四月二日（西历4月30日），郑军经由鹿耳门水道进入台江内海并于禾寮港（今台南市北区开元寺附近）登陆，意图先求取防御薄弱的普罗民遮城。随后郑军在台江海域与荷兰军舰展开海战，击沉荷军舰赫克特（Hector）号，取得台江内海控制权，并同时在北线尾地区击败荷兰陆军，以优势兵力包围普罗民遮城。
不久，永历十五年四月初六日（1661年5月4日），即迫使普罗民遮城守军出降。
永历十五年五月十八日（1661年6月14日），郑成功改赤崁为“东都明京”，设承天府及天兴、万年二县。
然而，虽然连雅堂先生并未特别注明〈与荷兰守将书〉的引用来源（但有注明使者携带书信日期），交战时期双方文件记录各说各话（为了利益或面子）的情形古今中外屡见不鲜，如明万历年间的“沈有容谕退红毛番碑”。
在取得普罗民遮城做为据点之后，郑军随即由海、陆两面围困热兰遮城。由于考虑到两万大军的粮饷调度不易，郑成功并没有做持久战的打算，一开始即对热兰遮城施压，试图胁迫荷兰军队投降。遭荷兰大员长官揆一拒绝其投降要求之后，郑成功一度下令强攻热兰遮城，却遭遇荷军极顽强抵抗，郑军损失惨重。由于强攻不下，加之大军粮食短缺，使得郑成功被迫改变策略，派出大部分的军队至南北各地屯田、征收钱粮，以解大军乏粮的燃眉之急，对热兰遮城改采长期包围的战略。
永历十五年七月，荷兰东印度公司从巴达维亚调遣的援军抵达大员，除了六百多名士兵、十一艘军舰以外，增援部队亦为热兰遮城带来大量补给品与火药。时郑成功的军力仍分散台湾各地实行任务，驻守于大员以及普罗民遮城市镇的军力预估不到三千，遂使荷兰军重新燃起反扑的希望。
永历十五年七月中旬，停泊于外海的荷兰援军遭遇强风侵袭，被迫离开大员海岸，前往澎湖躲避风雨；其中荷兰军舰Urck号搁浅，船上人员皆遭郑军俘虏。此一变故，使郑军获得整备的战机，待荷兰军舰于八月回到大员海域时，郑军虽未能调回多数兵力，却已然完成作战的准备。
永历十五年八月中旬，荷、郑两军于台江内海展开激烈海战，郑军大获全胜，击沉一艘荷兰军舰，并夺取船只数艘，自此荷军丧失主动出击的能力。
永历十五年十二月（1662年1月），日耳曼裔荷兰士官Hans Jeuriaen Rade叛逃，郑成功在其提供之情报的帮助下，炮轰击毁热兰遮城的乌特勒支碉堡，使热兰遮城之破终成定局。
永历十五年十二月初九日（1662年1月28日），荷兰大员长官揆一修书予郑成功，表示同意“和谈”，历经数次谈判。
永历十五年十二月二十一日（1662年2月9日），荷兰大员当局终于向国姓爷屈服，退出台湾。
寓居台南
郑成功下令屯垦台湾的范围，北达噶玛兰（今宜兰县），南至琅峤（今屏东县恒春镇），后因大肚平埔族拍布拉（Papora）族大肚王与琅峤“番人”的反抗而减缓扩张；郑成功实际的统治区域大约是从二林（今彰化县二林镇）到茄藤（今屏东县佳冬乡）的范围之间。
吕宋骚乱
郑成功于攻下台湾不久后，听闻在被西班牙人在菲律宾有杀戮与掠夺华侨的罪行，勃然大怒。
嘉靖四十四年（1565年），西班牙开始殖民统治菲律宾群岛；万历三十一年（1603年）和崇祯十二年（1639年），西班牙殖民当局两次屠杀在最大岛吕宋的华侨华商，死亡人数高达五万余人。在得知菲律宾华侨的处境后，永历十一年（1657年），郑成功曾经致函给爪哇岛巴达维亚的一位华侨甲必丹，要求他停止与菲律宾的西班牙殖民者进行贸易往来。郑成功曾多次对菲律宾华侨表示关切，并提出要率兵攻取菲律宾，以惩罚西班牙人。
永历十六年（1662年）四月，通过意大利籍神父李科罗向菲律宾的西班牙总督递交国书，谴责其杀戮掠夺华侨的罪行，令其“改邪归正，俯首纳贡”，但西班牙人反因此在马尼拉进行了第三次对华侨的屠杀。郑成功闻讯大怒，决定挥师征讨，为华侨报仇。他一面抚恤安置从菲律宾逃到台湾的华侨，一方面组织筹备军队，派人暗中与在菲律宾的华侨联络，以便到时可里应外合。但尚未出兵，当他又听闻其子郑经在厦门居然跟其幼弟的乳母陈氏私通，郑成功勃然大怒，命自己的堂兄郑泰斩杀郑经，郑泰因不忍与辈分关系而抗命。
死因之谜
郑成功患何种病症而死，缺乏真正病程的记载与医疗纪录，唯一能确定的是：发病的时间约在1662年5月1日，死亡的日期则是5月8日，年仅39岁。
道明会神父李科罗1676年的著作记载：“国姓爷罹患了严重的日射病，因为极度愤怒与痛苦，而啮咬手指、撕抓脸面，五天后便将灵魂交给了魔鬼。他直到临死之前仍然犯下许多骇人的行为，对于服侍他的人拳打脚踢，不断下令将人处死，最后脸上带着狰狞的表情死去。”
邵廷采的《东南纪事》：“壬申五月，成功死于台湾。成功感风寒，月朔受谒，尚坐胡床，诸将不知其病。数日，卒，年三十九。”
1713年出版的江日昇章回体小说《台湾外纪》记载：五月朔日，成功偶感风寒。但日强起登将台，持千里镜，望澎湖有舟来否。初八日，又登台观望。回书室冠带，请太祖祖训出。礼毕，坐胡床，命左右进酒。折阅一帙，辄饮一杯。至第三帙，叹曰：“吾有何面目见先帝于地下也！”以两手抓其面而逝。
根据康熙时代作家夏琳所着之《闽海纪要》：“五月朔，成功感冒风寒；文武官入谒，尚坐胡床谈论，人莫知其病。及疾革，都督洪秉诚调药以进，成功投之于地；叹曰：‘自国家飘零以来，枕戈泣血十有七年，进退无据，罪案日增；今又屏迹遐荒，遽捐人世：忠孝两亏，死不瞑目！天乎天乎！何使孤臣至于此极也’！顿足抚膺，大呼而殂。”
沈云于1836年所撰写的《台湾郑氏始末》：“五月癸酉朔，成功病，强掖黄安登将台，望彭湖，有船东至否？安曰：‘无之。梧、琅奸计，北既赤族，又将灭是。中冓事隐，安见显悦非为梧卖者？愿王勿疑，疑则左右皆义、禄、霸等。父子至亲且若是，他更何以自处’？成功益忿怒，狂走。越八日庚辰初八日，啮指而卒，年三十有九。”