赵王伦杀贾后篡位
晋惠帝的太子司马遹乃谢才人谢玖所生，而贾后却一直没有生下皇子。而贾谧在贾后专权后权势极盛，但太子就不肯去讨好他，而其时贾后又拒绝为太子娶贾后妹夫韩寿的女儿以及王衍长女，太子更因贾后为贾谧娶王衍长女而大感不满，而贾谧亦不退让，甚至因对太子不礼敬而曾被成都王司马颖当面斥责。贾谧于是就向贾后中伤太子，而贾后没听从母亲郭槐临终时所说的话，取了姨甥韩慰祖当作皇子，藉以其嫡子身份废掉太子，同时亦宣扬太子的缺失。当时人都知道贾后有意废太子，中护军赵俊更劝太子先发制人废掉贾后，但太子没有听从。最终在元康九年，贾后召太子入宫并将其灌醉，逼其写下言辞悖逆的书信，以此为由将其废黜，囚在金镛城，并杀害谢玖。次年再将太子押到许昌囚禁。
众人对太子被废都感不满，尤其殿中将司马雅及许超都得太子宠信，更想救太子，遂向赵王司马伦的亲信孙秀求援。赵王伦时以车骑将军领右军将军，得孙秀通报后亦同意帮忙，并作出部署。不过，孙秀却另有计划，怕向来被视为贾后一党的司马伦即使帮了太子也势不得其信任，未必有利，遂改向贾后施反间计，声称禁军宿卫中有人谋废贾后、复立太子，以图借贾后之手杀害太子，接着赵王再以杀太子为理由讨伐贾后。流言传出后贾后果然害怕，赵王及孙秀又力劝贾谧建议贾后杀太子，最终成功令贾后中计，派黄门孙虑到许昌杀死太子。
赵王伦接着准备废掉贾后，与阎和约定在永康元年四月三日夜晚一更起事。当晚，赵王对三部司马假传诏命，声称惠帝因太子被杀要命令他废掉贾后，于是众人都跟他起事。接着赵王又以假诏命过了宫门，陈兵道南，命齐王司马冏率三部司马的一百人进宫废后，内应华林令骆休就带惠帝到东堂。贾后被废后先被囚在建始殿，接着又被移送到金镛城，不久就被毒杀。另赵王又收捕了贾午等人，又令尚书收贾谧、张华、裴頠等人，时内外官员都多被贬黜。赵王伦不久就自任使持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中，并大封亲信。
不过，赵王伦才能低下，事事都听从孙秀，故此众人有所求都会直接去找孙秀，而孙秀大权在握，于是专擅滥权，肆意而为，多杀忠良，和他有私怨的石崇、潘岳也被他诛杀了，京中人士都大感不满。而中护军淮南王司马允亦不满赵王伦等，于是暗中蓄养死士，想要消灭他；而赵王及孙秀皆畏惧得禁军军心的淮南王，于是故意晋升其为太尉，实质就是夺其中领军兵权。淮南王于是愤而起兵，率淮南国兵及帐下七百人进攻相国府，屡败赵王军，并逼得赵王躲在树后狼狈避箭。不过，赵王之子侍中、汝阴王司马虔就派了司马督护伏胤假称有诏助淮南王，骗得淮南王开阵下车受诏，乘机杀害他，淮南王的讨伐因而失败。另外参与废贾后的齐王冏不满封赏不足，孙秀怕他作乱，于是将其调到许昌。
事后赵王集团将心腹都安置在宫禁要职，孙秀更伪造符命，假作皇帝禅让诏书，让赵王于永康二年正月篡位称帝，并送惠帝到金镛城软禁。赵王登位后为收买人心，滥授官爵，乃至府库根本没有足够储备供其封赏，一些人虽获封爵但没有玺绶，成为仅是有诏命的空衔。而朝政更全由孙秀所主，不但赵王每事都会问他，连带已发出的诏命都可被孙秀随意改易甚至由其自行作诏。
三王伐赵
孙秀在赵王篡位后进齐王司马冏为镇东大将军，以图安抚他。其时齐王与成都王司马颖及河间王司马颙皆拥强兵，孙秀很忌惮他们，于是将亲信和赵王旧部安插到三人的僚属中。不过，孙秀等人的行为引起很多人不满，齐王就与王盛及处穆共谋讨伐赵王。其时赵王心腹张乌去监视过他，回复赵王称齐王没有谋反意图，齐王亦为安定其心，就联同军司管袭杀害处穆，将其首级献给赵王以示忠诚。不过，就在永康二年三月，齐王谋定，杀死管袭，与豫州刺史何勖及龙骧将军董艾共同举兵，并派人联结成都王司马颖、河间王司马颙、常山王司马乂及新野公司马歆四位宗室。成都王见过使者后召见了邺令卢志讨论，卢志劝他支持讨伐，并建议他选用贤才以收时望，成都王于是改易僚属，又派了冀州刺史李毅、兖州刺史王彦等人为前锋。成都王出兵后得各方响应，大军到达朝歌时就有二十多万人。另一方面，河间王在初时还是站在赵王一方，他杀死了起兵响应齐王的夏侯奭，并将齐王使者押送给赵王，更响应赵王征兵，命部将张方率军支援赵王。不过，在张方行军至华阴时，河间王见齐王及成都王军力强大，于是立即改变立场，命李含率兵追上张方，改为响应二王举兵。常山王及新野公亦支持行动。
赵王及孙秀得知三王起事后十分恐惧，但孙秀还是派了孙辅、张泓及司马雅等人兵分三路，经延寿关、堮阪关及成皋关出袭齐军，孙会、士猗及许超出黄桥抵抗成都王。张泓一开始就屡败齐军，更在阳翟击败齐军辎重队，但都没法击溃齐军，齐王接着在颍水对张泓军发动进攻，但不能攻破，只是孙辅军夜间自乱，并提供错误情报给赵王，影响赵王调度，打击了赵军士气。及后张泓渡过颍水直攻齐军军营，齐王出兵大败孙辅等别军，逼得张泓收兵。另外许超等人初战亦败成都王前锋，成都王一度想退还朝歌，但在卢志等人劝说下坚持，并再度进攻，士猗等因轻敌而大败，成都王遂乘胜南渡黄河，直取洛阳。
河北兵败的消息更令孙秀无计可施，同时自三王举兵以来孙秀都因怕百宫和宿卫将士将他和赵王杀了以结束事件，故一直留在中书省不出。正当孙秀和党众筹划下一步行动时，左将军王舆就起兵攻讨孙秀，在中书省杀死孙秀等人、杀害赵王党羽、以赵王名义下达驺虞幡命众将士解兵、将赵王及其三名儿子押到金镛城，并从金镛城迎惠帝复位。不久，赵王被赐死，三子亦在廷尉刑讯致死，所有赵王任命的官员都被撤换；河间王军在此时仍只到潼关，闻讯退兵；而齐王及成都王都率众入洛阳。齐王自以首先起兵，于是行事专擅，成都王就听卢志的建言，将功劳都推给齐王，并以母疾为由，在朝见惠帝及拜谒太庙后就离开洛阳，回到邺城，赢得四方称誉。