南下之危
参见：长坂坡之战和赤壁之战
207年（47岁），刘备三顾草卢请诸葛亮加入，得出隆中对战略方针。208年（48岁），曹操南下，时刘备屯于樊城。八月刘表病卒，次子刘琮继任荆州牧，遣使曹操举州投降。起初刘备并不知，当曹军到达宛城时才得知，连忙弃城南撤。当经过襄阳时，诸葛亮游说刘备直接进攻刘琮，占有荆州。但刘备却不忍心，亦或是知道即使占有了荆州也难以抵挡曹操大军，不如撤离。刘备停马呼唤刘琮，刘琮惧怕不敢起来回答。许多刘琮部下及荆州人归附刘备，当经过刘表墓时，刘备涕泣离去。
到达当阳时，随军人数已有十余万人，辎重数千辆，一日只能走十余里。惟有另派关羽乘数百艘船，直到江陵。有人向刘备进言：“宜速行保江陵，今虽拥大众，披甲者少，若曹公兵至，何以拒之？（应该速行而保江陵，现今虽然拥有很多随行者，但士兵很少，若曹操军追至，如何抵抗？）”刘备答道：“夫济大事必以人为本，今人归吾，吾何忍弃去！（做大事必定以人为本，现今人众归附于我，我又如何忍心离弃而去！）”
曹操深怕刘备先占领江陵，抛弃辎重，以轻军急行到襄阳。曹操听闻刘备军已离开襄阳，派曹纯等领五千精骑先行急追，一日一夜疾行三百余里。奔至当阳长坂，两军遇上，曹军突袭刘备军，大举擒获其人员辎重。刘备惟有弃妻儿，向汉津逃亡，刚好遇上关羽船队会合，渡过沔水后遇上刘表长子刘琦的万余人，遂一起逃到夏口。当时孙权派鲁肃来打探消息，刘备便派诸葛亮出使孙权，与孙权结盟。刘备与孙权将领周瑜、程普的部队在乌林以火攻大破曹军，更追至南郡，曹操败北。
占荆夺蜀
刘备表刘琦为荆州刺史，又征荆南四郡，武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度皆降，庐江人雷绪也率部曲数万人投效。后刘琦病死，诸将推举刘备为荆州牧，治于公安。而孙权为与刘备建立更巩固的关系，在周瑜死后便依鲁肃之策将南郡、江陵借给刘备，再分部分长沙郡给他，以及确认刘备占有武陵和桂阳两郡，遂提出将其妹嫁予刘备，史称孙夫人。刘备到京口见孙权，关系表现亲密、宽度。时刘备拥有荆州大部分属地，又收取荆襄名士庞统和马良，整日操练人马，伺机南征北伐。
以后，孙权曾派使希望与刘备一起取益州，刘备本想答应，因东吴不可能越荆州而有蜀，蜀地就可据为己有。但荆州主簿殷观却反对：“若为吴先驱，进未能克蜀，退为吴所乘，即事去矣。今但可然赞其伐蜀，而自说新据诸郡，未可兴动，吴必不敢越我而独取蜀。如此进退之计，可以收吴、蜀之利。（若我们为吴开路，前进未必能攻克蜀地，后退可能为吴乘虚而入，那时即大势而去。现今但可以赞同他伐蜀，而自己推却说刚占据荆南诸郡，未能兴兵妄动，吴必定不敢越过我境而单独取蜀。依照此进退得宜之计谋，便可以收吴、蜀两地之利。）”刘备依从其计，孙权果然终辍计划。殷观遂升迁为别驾从事。
211年（51岁），益州牧刘璋遥闻曹操将遗锺繇等向汉中讨张鲁，内心怀有恐惧。别驾从事蜀郡张松说服刘璋称：“曹操兵强，无敌于天下，若因张鲁之资源用以攻取益州土地，谁能抵御？”刘璋说：“我固然担忧，而未有计。”张松说：“刘备，使君之宗室，而且是曹操之深仇，善于用兵，若使之讨伐张鲁，张鲁必可攻破。张鲁攻破，则益州强大，曹操虽来，也无能为力。”刘璋遂派法正带四千人及巨款送给刘备，刘备与庞统一同进入益州[7]，留诸葛亮、关羽等人据守荆州。然而刘备要知道蜀中的阔狭，兵器、府库、人马多少及多个要害之地的远近，便向二人请教，张松、法正都一一详述，更画出地图指示山川所在，所以刘备知道益州内情。
到达涪城，刘璋亲自出迎，相见甚欢。张松、法正及庞统都提议刘备可乘机杀了刘璋，当时庞统主张趁此机会，擒住刘璋。刘备以初来到蜀地，人心尚未信服，不宜轻举妄动为由，未采纳庞统建言。刘璋推荐刘备行大司马，领司隶校尉，刘备又推荐刘璋行镇西大将军，领益州牧。刘璋配给刘备士兵，及督白水军，令他攻击张鲁。刘备当时总计有三万多人，车甲、器械、资货甚多。但刘备却到葭萌时，未出兵，而是树立恩德，收买民心。
212年（52岁），曹操出兵征讨孙权，孙权遣使向刘备告急，刘备请求刘璋拨出兵士万人与军事物资。但刘璋只允诺给予四千兵马，其它物资仅提供一点儿。刘备受此激怒，忿忿说道：“我为了益州征讨强敌，军队勤瘁，无暇休息；现今刘璋积存起财富而不用于赏功，却希望士大夫能为他出力死战，这又怎可能！”当时张松不知刘备用意，写信质问：“眼看就要大事底定，为何抛下一切离去？”结果被其兄张肃据此告密，张松遭到处死，导致刘备与刘璋关系恶化。
刘备依庞统提出的计谋，召白水关守将杨怀、高沛到来并将其斩杀。另外又派黄忠、卓膺率军攻刘璋，一路占领至涪城。刘璋连忙派出刘璝、泠苞、张任、邓贤、中郎将吴懿等与对抗刘备，皆破败，退保绵竹，吴懿至刘备军前投降，拜为讨逆将军。刘璋后遣护军李严、参军费观督绵竹军拒刘备，两人阵前倒戈亦率众投降，同拜裨将军，刘备军势强，分军平定各郡县。但刘备军却被雒城守将刘循阻挡攻势，战事长达一年，庞统统军攻打雒城为流矢所中战死城下。同时诸葛亮、张飞、赵云也从荆州率兵入蜀驰援刘备，并留关羽等将镇守荆州。
214年夏天（54岁），雒城终被攻破，马超也在其后攻略中投降刘备。刘备乘势率汉军进围成都数十日，期间刘备派简雍为说客，最后刘璋出降。由于蜀中繁盛、安乐，刘备便设宴大慰劳士卒，又取蜀城中的金银，分赐将士，还其谷帛。刘备皆处之显任，尽其器能，有志之士，无不竞劝，益州之民，是以大和。有议论劝刘备将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将，但赵云反驳说：“从前汉朝大将霍去病曾说匈奴未灭，无用家为，何况现在国贼不只像匈奴只有一个，还不到可以安定下来的时候，必须等到天下的乱贼都平定之后，才可让众人返回家乡去种植桑梓，回归故土去耕作田地，这样才是正道。益州的人民是第一次遭遇到战争，应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后才能叫他们服兵役，纳钱粮，也才能得到益州的民心。”，刘备便听从赵云的建议，有志之士便都纷纷来投。
汉中之争
215年（55岁），孙权以刘备已夺得益州，派使者使报声索争取荆州。刘备说：“须得凉州，当以荆州相与。(须要得到凉州时，才可以以荆州相给与。)”孙权忿恨，乃派遣吕蒙施袭，争夺长沙、零陵、桂阳三郡。刘备率兵五万到公安，下令关羽进军益阳，与孙军对峙。是年，曹操平定汉中，张鲁逃遁走至巴西。刘备知道后，与孙权议和，分荆州的江夏、长沙、桂阳给孙权，南郡、零陵、武陵则为刘备所有，回军江州。又遣黄权率兵迎向张鲁，但张鲁已降曹操。曹操派夏侯渊、张合屯兵汉中，数次武力侵犯巴郡边界。刘备令张飞进兵宕渠，与张合等于瓦口争战，大败张合等。张合收兵还退南郑。
218年（58岁），刘备经法正劝谏率军进攻汉中。但汉军先头部队却被曹军打败，于是刘备遂进兵阳平关，与夏侯渊、张合等相峙。终于在219年春天（59岁），于定军山派部将黄忠斩杀夏侯渊及曹操所置的益州刺史赵颙等。曹操只好立刻从长安率兵西征汉中，刘备在险处死守，不与曹军交战，数月后曹操无功只好退兵，刘备得以攻取汉中。而另一方面，又遣刘封、孟达、李严等进攻上庸的申耽等将，申耽等将见曹操率军返回中原，逐开城投降。同年秋天，刘备于沔阳设置祭坛场地，陈兵列众，群臣陪位，宣读奏讫，自立汉中王。后还治成都。提拔魏延为都督汉中太守，坐镇汉中。刘备于是建起馆舍，修筑亭障，从成都至白水关，四百余区。同年冬天，前将军关羽尽起荆州之兵进攻曹仁，禽于禁于樊城。因遭东吴蒙蔽，导致后防空虚。孙权将吕蒙白衣渡江，奇袭杀败关羽，取得荆州。孙刘联盟正式决裂。
遗恨夷陵
220年（60岁），曹操逝世，刘备本想赠书吊唁及赠礼，但不成功。同年十二月，曹操之子曹丕篡汉建魏，当时有谣言指汉献帝刘协已被加害，刘备便穿丧服发丧，谥刘协为孝愍皇帝。翌年（61岁），诸葛亮、许靖、黄权等人上书劝刘备即帝位，刘备便于成都武担的南面登基，以续大汉正统，国号仍为“汉”，史称蜀汉。四月丙午日（5月15日），大赦天下，改元章武。以诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，建立宗庙，祭祀汉高祖以下。五月，立皇后吴氏，刘禅为皇太子。 六月，以刘永为鲁王，刘理为梁王。
七月，刘备不采纳赵云等人劝告，执意发兵伐吴，为关羽报仇，不接受东吴提出的和议。起初，汉军气势如虹，不过吴将陆逊采以逸待劳兵法而战之，于222年（62岁）大败汉军。最后撤退到鱼腹，改鱼腹县为永安。后转往白帝城。孙权听闻刘备住白帝，甚为惧怕，遣使请和。刘备答应，派遗太中大夫宗玮出使报命。同时，汉嘉太守黄元举兵造反。
223年春二月（63岁），丞相诸葛亮自成都到达永安。三月，黄元进兵攻打临邛县。刘备遣将军陈曶讨伐黄元，黄元军大败，顺流下江，为其亲兵所缚拿，生押致成都，斩首。刘备病危，临终前托孤于丞相诸葛亮，尚书令李严为副。临终时，与刘永说：“吾亡之后，汝兄弟父事丞相，令卿与丞相共事而已。（我死后，你们兄弟要对父亲般奉事丞相（诸葛亮），你们与丞相只是共事而已。）”。四月廿四（6月10日）崩殂于永安宫，时年六十三岁。诸葛亮上言赞扬刘备。五月癸巳日（6月21日），遗体自永安运返成都发丧，谥为昭烈皇帝。八月，入葬惠陵。