英宗朝
由于母亲去世的缘故，王安石住在了江宁府（今南京）。直到三年后的治平二年十月，王安石除丧，复为工部郎中知制诰，请赴阙的时候却以疾病为由拒绝。英宗对此略有微词，询问辅臣他是否是真的病了，在旁的曾公亮回答说王安石才能很高，也有品德，肯定是病了；时任枢密副使的吴奎却用王安石在开封处理刑狱的事开始反驳，并认为王安石会紊乱朝纲。后英宗多次召王安石入朝为官，然而都被王安石拒绝了。
直到治平四年之前，王安石都居住在江宁，没有任何官职。因此在这期间，他开始于当地讲学，对当地学坛有一定影响。李定、龚原、陆佃、蔡卞等人都是他在这一时期所收的学生，他们在后来也多为王安石变法的支持者。陆佃曾在致书他人时提到王安石这一时期的所讲的学说，他概括其为“有体有用，体不欲迷一方，用不欲滞一体”，他认为王安石的学说继承了孔子的余绪，主要在儒家思想的心性方面作了比荀子、杨雄更好的诠释。
治平四年三月，王安石被任为江宁府知府，大家本都以为他会再次拒绝诏令，然而他在收到诏书后立刻就前往江宁府视察，便逐渐有传闻传出说曾公亮如此着力推荐王安石就是为了抑制韩琦。最后王安石于九月二十三日被任命为翰林学士，吴奎也同意了他的文学造诣高出常人，肯定了王安石成为翰林学士的资格，随后王安石上表谢恩。
吕公着、韩维在朝中经常称赞王安石的才情，韩维时任颖王记室，为颖王讲解观点时多次说这都是他的朋友王安石的言论，因此使得神宗后来登基后决定召见王安石。学界对王安石为何直到治平四年才回朝任为翰林学士是因为韩琦当时是执政，王安石在扬州时与韩琦的矛盾加之韩琦在此后对王安石多篇奏疏的反对造就了这个情况。
神宗朝
熙宁变法
熙宁元年四月一日，王安石因任翰林学士被神宗召入对，他阐述了他对唐太宗的看法，认为神宗理应以尧舜为法，在他的想法中，尧舜所行的法度其实都是以普通人为基准的，后世的士子却认为他们高不可及，反而不知道尧舜立法是经世务实的。
变法伊始
八月十一日，神宗于迩英殿询问对河北灾变的应对情况。司马光首先提出了要节省开支，王安石则反驳说现在最着急并非国用不足，而是没有善于理财的人。而后王安石便提出了“善理财者，民不加赋而国用饶”，尽管后司马光即刻用了桑弘羊旧事说明这个想法的不妥之处，王安石依旧以此为此后变法的核心主旨。
一开始神宗打算重用王安石，曾公亮也大力推荐，时任御史中丞的唐介却认为王安石很难担当大任。神宗反驳时说文学、经术或者政事都不能任用歪门邪道的人，唐介评论说王安石好学但是又拘泥古时，如果成为执政者，肯定有很多变更。他退朝后也对曾公亮警告说如果重用王安石，天下必当困扰。神宗后垂问侍读孙固想知道王安石是否可以为相，孙固在回答时尽管认可了王安石在文学上的才能，但是认为王安石气量太小，吕公着、司马光等人才是贤相人选。神宗听后不以为然，在熙宁二年二月拜王安石为谏议大夫、参知政事，并为安慰王安石告诉他说很多人都不了解他，误解他只会经学而不会处理政务。王安石听后解释说其实经学就是用来处理政务的，只不过大多数儒者都是庸人，导致了世俗认为经学无用。在神宗问他的变法计划时，以现在“变风俗，立法度”为当今要务的说法得到了神宗的赞同。
在就任参知政事之初，神宗便就宋当时地方财政召王安石一同商议，他针对陕西钱币贬值问题问王安石时，王安石提出从前就以有成例，以桑弘羊等人的施政实例指出朝廷需要统一管理现有货币体系，在此思想的基础上，神宗设立了三司条例司，用于管理集中于中央的财政权。
王安石的变法动机
据宋史学家王曾瑜先生所总结，王安石变法的动机有二。宋代赋税收入相比唐代更多，却因为冗官问题而导致了财政的积贫，因此王安石想要富国强兵；另一方面，他也想要摧制兼并，均济贫弱，其中以免役法、青苗法、保甲法为重点。后王曾瑜先生指出王安石倾向于富国但是又过度聚敛民众的财富，因此对王安石的动机所造成的结果持否认态度；另一位学者漆侠先生和王曾瑜的老师邓广铭先生则在他们的文章中着重说明了王安石在此动机下，成功抑制了兼并风气，因此值得肯定。现代学界也多围绕这两个主题对王安石的动机及后果多有争议。
变法过程
神宗在与王安石奏对后便设立了三司条例司，以王安石为首，和陈升之一同负责此机构。紧接着王安石便提举了大量官员在全国范围推行青苗法、农田水利法和募役法等新法；改革科举制度，不再注重诗词歌赋；改革官制，加强尚书省实权，裁冗官；改军制，进行火器开发，推行保甲制度，注重练兵。
在准备推行新法的时候，大多数士大夫都认为王安石是正确的人选，而接替唐介成为御史中丞的吕诲认为王安石不通时事，不适宜大用。于王安石参知政事四个月后，哪怕司马光等人纷纷劝阻，吕诲坚持上《上神宗论王安石奸诈十事》状共两篇，大骂王安石“大奸似忠，大佞似信，安石外示朴野，中藏巧诈，陛下悦其才辨，而委任之安石”呈于神宗。神宗见到两篇奏疏后将吕诲贬为邓州知府，吕公着在王安石的推荐下升任为御史中丞。四个月后，时任侍御史的刘琦联合钱??、刘述等人上书延续吕诲的言论，认为王安石不利于国朝，却也都被神宗贬官。
熙宁三年（1070年）十二月，王安石升任为同中书门下平章事，百官上门祝贺之时，王安石借口还没有向神宗谢恩为由闭门不见宾客，和其友魏泰共坐时题诗“霜筠雪竹钟山寺，投老归欤寄此生。”在窗上。后人认为王安石此诗表明了他即使升任为宰相也想要归隐的心态。却不想韩琦于二月便上奏反对青苗法的实施，他认为此法可以适用的对象包含了本就是富人的上三户等，这样是没有办法按王安石所说抑制兼并之风或接济贫困户口的。神宗在阅览后想法有所转变，他把这份奏疏给王安石读后说了他对韩琦说法的赞同之意。王安石十分愤怒，他逐条辩驳了韩琦所说的问题，曾公亮和陈升之这时也认为那些富户不应该得钱，却和王安石辩论过久而不得不放弃劝说。韩绛后又劝说神宗留下王安石，王安石在入朝谢恩时再次为他自己申辩。他告诉神宗说现在的朝廷诸臣互相勾结，他们就是试图阻止神宗新法的“流俗”之人，于是神宗被说服，让王安石继续执掌政事。
熙宁四年正月，随着青苗法的实施，河北、京东及淮南三路地方在经历灾年时在恤粮问题上依旧有缺口，王安石提议售卖全国范围的广惠仓田，以此来填补当地常平仓，而后续的接济则循例发放广惠、常平仓存粮。曾公亮用那些佃户失业为由反对这个提议，王安石反驳说他们可以重新购回，而官方则因新的青苗法案也可以保证在灾年依旧由可以赈济的食粮。后王安石补充说广惠仓其实新增补的田土出产粮食不够赈济的，因此可以卖掉。曾公亮对此提议始终持不同意见，最后神宗采纳了王安石的提议，下诏施行。
不久后京东、河北两路有不同寻常的飓风，神宗下诏令当地的募夫，王安石在接到诏书后将其扣住不发。后来开封府内有百姓为不服保甲法而自残，这些案例被开封府知府韩维报于朝廷。于是神宗召见王安石，询问他对此事的看法。王安石回答说他对此不清楚，他认为现在士大夫对新法都“纷然惊异”，二十万户百姓里有几个这样被煽动的人也不足为奇。神宗听后对此也赞成了王安石的想法，他指出听取百姓的各种意见可以通向成功，但是也不能不畏惧他们的意见。
三不足之说
二十世纪末期以前，学界公认王安石曾在变法时期提出三不足之说：“天变不足畏，祖宗不足法，人言不足恤”。学者顾吉辰于1986年发表论文题称王安石并非提出此言论者，他在内总结出四种记载王安石此说的史料[h]并指出最早的记载源于《神宗实录》。天变不足畏，即人间不关天，带唯物主义色彩。祖宗不足法，强调社会在变革发展。人言不足恤，不必在意保守派。王安石能得到神宗的顾眷，其实内因不外乎其曾外任二十余载，所至咸以干练闻。林天尉《考“三不足说”之伪》、黄复山《王安石三不足说考辩》、李华瑞《王安石变法研究史》等也认为王安石本人并未提出过“三不足”之说。
熙河开边
早在熙宁元年，王韶上平戎三策，他认为可以以收复河湟之地为先决条件，达到最后消灭西夏的目的。于是他在十二月便被升为管干秦凤经略司机宜文字，而王安石在得知王韶的计划后也非常支持此提议。王韶于熙宁二年七月被神宗为秦凤路沿边安抚使后，在王安石的帮助下受命提举秦州西路缘边蕃部。开边初期，为了保住王韶的位置并继续执行计划，王安石设法贬黜了反对王韶的两任经略使-李师中和窦舜卿。
熙宁五年（1072年）八月，王安石派秦凤路沿边安抚使王韶用兵西夏，发动“熙河战役”，收复了河湟（青海省东北部）失土，对西夏战争转守为攻。变法一开始就遭到官僚和地主的强烈抵制，在政府机构改革推行难度大，又急于求成，地方官员带抵触地执行，对一般民众的生活产生不利影响。旧党首领司马光去信，希望王安石不要一意孤行，停止变法。王安石在回信中说：“人习于苟且非一日，士大夫多以不恤国事，同俗自媚于众为善。”。元末人仓促修《宋史》，遂谓：“于是吕公着、韩维，王安石藉以立声誉者也；欧阳修、文彦博，荐己者也；富弼、韩琦，用为侍从者也；司马光、范镇，交友之善者也：悉排斥不遗力。”慈圣、宣仁两太后也在宋神宗前哭说：“王安石乱天下。”而他也用人不善，阵脚不稳。终在1074年、1076年两次被罢免职务。
熙宁七年，由于旱灾不断，有很多饥民流离失所，神宗在上朝时对此有所感叹，建议要废除所有不利的法令。王安石奏对时认为现在需要关注的是人为之事，神宗回复说有很多人都因此多有哀叹。接着多位大臣上疏请求罢免王安石，尽管神宗将郑侠流放至岭南，他在两位太后的哭诉下免除了王安石的宰相职务，但依旧以他为观文殿大学士、知江宁府升任为吏部尚书。
熙宁八年二月，王安石再次复相，被复官为中书门下平章事、昭文馆大学士，另又兼任译经润文使、加食邑一千户并实封四百户。一开始的时候王安石多次推荐吕惠卿和韩绛为相，吕惠卿在得势以后害怕王安石再上位，便试图阻止，又多次和韩绛闹矛盾，却不想韩绛趁机自行向神宗请求恢复王安石的相位。王安石本先照例拒绝他的任命状，后刘有方前往江宁府发下诏令，他没有继续辞免，即刻便上路赴阙了。
不久之后，王安石根据自己的学说所撰《三经新义》完成，因此加官尚书左仆射兼门下侍郎，自此新学开始逐渐成为官学。他的儿子王雱同时被荫为龙图阁直学士，尽管王雱本人先是辞谢此官，吕惠卿却劝说神宗答应王雱，导致王安石和吕惠卿的间隙更为明显。
王安石在任相期间多次因病请求去职，时值他的儿子王雱也去世，让他更加悲痛，多次上疏请求解除他的宰相职务。而神宗最后也同意了他的请求，将他的官职改为镇南军节度使、同平章事、判江宁府。次年加集禧观使一职位，爵封舒国公。元丰二年，尽管王安石以前多次想要退还相印，他被重新拜为尚书左仆射、观文殿大学士，散特进并以舒国公改封荆国公。
宋神宗死后，原反对派首领司马光（曾因与王安石政见相左而被排挤）在太皇太后的支持下任宰相，几乎废除了所有法案，从此新旧党争不断。变法失败后，司马光的行动对他打击很大，王安石退居江宁（今江苏南京）。
尽管王安石已经不再掌控朝政，哲宗后特加王安石为司空。
逝世
元佑元年(1086年)四月初六，王安石在江宁府秦淮河畔的半山园内逝世，享年六十六岁。当时司马光致书吕公着，认为王安石因为不晓世事，使得忠直的臣子被疏远，谗佞的人多败坏其制度，现在那些墙头草必然会对王安石多加诋毁，因此他想请求吕公着说服哲宗可以“特宜优加厚礼以振起浮薄之风”。最终宋哲宗赵煦追赠王安石为太傅，给了七人的恩荫名额，并命中书舍人苏轼撰写《王安石赠太傅》的制词。清江县为纪念王安石在那里出生，取《诗经》“崧高维岳，峻极于天”，将王安石出生的屋子改名为“维崧”堂。王安石的弟弟在半山园（后改称半山寺）的后院选取了一块墓地并将他下葬。由于当时司马光正在清洗曾推行新法的官员，王安石的很多故旧不敢登门，张舜民在《哀王荆公》一诗里描述了当时门可罗雀的场景。