党争
熹宗由于幼年丧母，对乳母客氏有非凡情感，客氏也不知自己，与阉人魏忠贤狼狈为奸。魏忠贤因为在一次赌钱中输钱而自宫，更名为李进忠，入宫为阉人。后帝王赐他恢复原姓，并恢复旧名忠贤。魏忠贤擅长逢迎拍马，加上与客氏互相勾搭，一路快速升迁，还成为秉笔太监。
熹宗即位早期大量启用东林党人，结果导致东林党与别的党斗争不停，熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤借此时机干涉政治，将反对东林党的势力集结，号为阉党。天启四年后，阉党控制了内阁。自此之后魏忠贤愈加张狂，其爪牙遍布中央与地方。在其权势最盛时，其养子竟能取代帝王祭太庙。天下遍布他的生祠，并号为九千岁。更有国子监生提出魏忠贤配孔子，魏忠贤父配启圣公。魏忠贤并大举打击东林党，大量东林党人入狱，甚至处死。由于阉党水准低下，政理不修。国家内部饥荒频传，民变不停，外患连续，明朝已经陷入岌岌可危之田地。
内忧外患
天启六年，熹宗在西苑游玩时不慎落水，一年后死去。接替熹宗的是信王朱由检，是为思宗，年号崇祯。他即位后，锐意革新朝政。他首先命令停建生祠，又逼客氏移居宫外。机会成熟后，崇祯帝命令魏忠贤去凤阳守陵。魏忠贤在前往过程中得知被崇祯帝已派锦衣卫来逮捕他，便与党羽李朝钦一起自缢。崇祯帝将其首级悬于河间家乡。同时将客氏押到浣衣局处死。阉党别的分子也被贬黜或处死。阉党专权虽然结束，但其后朝中又党争不停，崇祯帝对朝政又开始失望。并增强集权，控制百官，信用阉人。
1629年（崇祯二年）10月，皇太极由蒙古人做向导亲率雄师，通过喜峰口，从龙井关冲破长城，攻下遵化、滦州、永平、迁安四座城池。直逼北京，明王朝风雨飘摇。袁崇焕闻讯本应未来犯之敌阻挡在蓟州至通州一线，但他只是率兵跟蹑，赶到河西务时，又不顾将领反对，率部前去北京。袁崇焕如此之举，引起戚畹中贵的极度不满，纷纷向朝廷起诉：袁崇焕名为入援，却听任敌骑劫掠焚烧民舍，不敢一矢相加，城外园亭庄舍被敌骑践踏殆尽。 同年12月，崇祯帝在万般无奈的情形下告急诏令全国戎马进京勤王。
1630年（崇祯三年），帝以“咐托不效，专恃欺隐，以市米则资盗，以谋疑则斩帅”等罪名将袁处死。同年，后金雄师直抵北都城外，明廷大震，但勤王各镇戎马却自保不前，无人敢带头出战。见此状况，重庆女总兵秦良玉挺身而出，带领“白杆兵”主动向八旗军建议进攻。在北京永定门外，皇太极派出最精锐的多尔衮铁骑军迎战秦良玉部。这一仗，秦良玉率白杆兵在孙承宗等宿将的协助下战胜铁蹄骑兵。之后，秦良玉又趁风雪之夜成功偷袭皇太极大本营。迫使大志勃勃的皇太极不得不连弃滦州、永平、迁安、遵化四城，无功而返，退出关外。
1640年清军攻打锦州，崇祯帝派洪承畴带八路总兵率十三万雄师出关援锦州，在松山大战清军，是为“松锦大战”。结果明军败，洪承畴投降。关外辽东地域至此根本全数陷落。
1636年，李自成接替高迎祥成为新闯王。1641年，李自成攻下洛阳，杀死福王朱常洵。1643年十月年李自成攻破潼关，十一月占领西安。另一支张献忠领导的农夫军主要在南边发展，先是控制了湖广地域，之后又改良攻四川，是为大西政权。1644年李自成在西安公布开国，国号大顺，年号永昌。崇祯十七年三月，农夫军攻下大同、宣府、居庸关。十八日，农夫军攻克北京外城。次日早晨，崇祯帝在北京煤山自缢，明朝在天下统治宣告结束。
江南半壁-南明时期（1644-1662）
弘光政权
1644年四月廿一日，李自结婚率队伍与吴三桂在山海关外的一片石大战，但由于清军参战，李自成大败。四月廿九日，李自成在武英殿匆忙即帝王位，深夜便焚烧宫殿与九门城楼，向西退却。之后，农夫军接连内耗，战斗力大损，与清军交战时也连连失败。五月初二，清摄政王多尔衮进京。为抚慰汉人拉拢民心，多尔衮命令礼葬崇祯，臣民服丧三日。八日，顺治进北京。北京开始成为清朝的京城。而南京是明朝的留都，在南京明朝设有形式上的根本的当局机关。1644年五月初三日，崇祯帝王的堂兄弟福王朱由崧被推为监国。十二天后，朱由崧即帝王位，是为安宗，以次年为弘光元年。弘光当局内斗不停，内部由阉党余孽专权，实行“联虏平寇”的错误国策，弘光帝也不理政事沉湎在酒色。清军一路南下，攻克华夏，很快就到了史可法镇守的扬州城，史可法死守七日七夜，城破，史可法被杀，清军随后在扬州进行整整十日的大屠杀，史称扬州十日，死难者达80万。之后，清军渡江，攻破南京。弘光帝王被俘，押解到北京，次年被杀于北京宣武门外的柴市。清军占南京后，又接连攻克苏州、杭州、松江、常州等江南大部，命令剃发，激发了汉族群众的猛烈抵抗，先后发生了“嘉定三屠”和“江阴八十一日”等抗清事件，但都被清军绞杀。
隆武政权
弘光当局覆灭后，鲁王朱以海即位监国于绍兴，唐王朱聿键称帝于福州，是为绍宗，年号隆武。隆武帝是南明时期最有作为的一位帝王，励精图治，关心黎民痛苦，一洗前人坏处，根本国策改以“御虏”为主，但被拥立其继位的郑氏集团排挤，到处受制于郑芝龙。1646年二月（隆武二年二月），清军开始征伐福建与浙江。六月，鲁王兵败，漂泊海上。八月，隆武帝与清朝追兵格斗时被乱箭射杀于汀州城衙的大堂上（一说被俘杀），十一月，郑芝龙降清，隆武当局亡。
永历政权
隆武当局死亡之后，隆武帝之弟朱聿鐭称帝于广州，年号绍武，仅40天即被清军俘虏绝食而死；与之同时，桂王朱由榔称帝于广东肇庆，是为昭宗，改元永历。永历政权与已经被击溃的张献忠李自成残部团结抗清，一度收复湖南全境；郑成功则坚持在东南沿海地域进行抗清活动，奉永历为正朔，一度攻克过漳泉二府。但永历三年后，清军大兵压境，湖南再度陷落。永历四年，清军攻克广州与桂林。永历帝被迫退守南宁。永历五年，孙可望迎永历帝入贵州安隆所，并进攻四川，一度收复了四川大部。李定国也进攻广西，攻克桂林，直捣长沙，还进军广东收复了两广失地。可是，李定国、孙可望两名将领内部不和。永历九年，郑成功退守厦门金门两地。永历十一年，孙可望勾搭清兵大规模进攻云南；此时郑成功被永历帝封为延平郡王，同时郑成功率领水军向舟山群岛进发。永历十三年，清军三路入滇，永历帝逃往缅甸；此时郑成功进入长江，攻占下瓜洲、镇江、江浦等地，直抵南都城下，将南京团团围住，结果中清军缓兵之计被清军击败，不得不回到闽南大本营。清顺治帝趁机派达素集中广东、福建、浙江三省军力攻打金厦郑成功的部队。1661年（永历十五年）2月郑成功炮毙清顺治帝于厦门思明港，清军败退；此时清军入缅，强迫缅甸当局交出永历帝。1661年3月郑成功派儿子郑经留守金厦，自己攻打被荷兰占领的台湾，路过九个月的苦战于次年二月复台。1662年（永历十六年），永历帝被降清明将吴三桂绞杀于云南昆明，南明死亡。同年，李定国病死于猛腊，郑成功病逝于台湾。